靶向Fc受体样5的嵌合抗原受体及其用途制造技术

本发明专利技术公开的主题提供用于治疗瘤形成(例如多发性骨髓瘤)的方法和组合物。其涉及特异性地靶向Fc受体样5(FcRL5)例如FcRL5的结构域9的嵌合抗原受体(CAR)，以及包含这样的CAR的免疫应答细胞。本发明专利技术公开的FcRL5靶向的CAR具有增强的免疫活化特性，包括抗肿瘤活性。包括抗肿瘤活性。包括抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
靶向Fc受体样5的嵌合抗原受体及其用途
[0001]本申请是申请日为2015年12月4日、申请号为201580075562.5、 专利技术名称为“靶向Fc受体样5的嵌合抗原受体及其用途”的专利申 请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年12月5日提交的美国临时专利申请第 62/088,164号的优先权，将其全部内容引入以供参考，且要求其优先 权。


[0004]本专利技术公开的主题提供用于治疗癌症的方法和组合物。其涉及特 异性地靶向Fc受体样5(FcRL5)例如FcRL5的结构域9的嵌合抗 原受体(CAR)、包含这样的CAR的免疫应答细胞，以及使用这样的 细胞用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)的方法。

技术介绍

[0005]基于细胞的免疫疗法是对治疗癌症具有治愈潜力的疗法。T细胞 和其它免疫细胞可以通过引入编码针对抗原的人工或合成受体的遗 传物质而被修饰为靶向肿瘤抗原，该受体称为嵌合抗原受体(CAR)， 其对所选择的抗原具有特异性。使用CAR的靶向T细胞疗法已经显 示最近在治疗血液恶性肿瘤中获得临床成功。
[0006]多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液恶性肿瘤死亡率(Siegel 等,CA:a cancer journal for clinicians 63,11
‑
30(2013))。约25％的患者 具有高危细胞遗传学，这预示小于2年的中值存活(Boyd等,Genes, chromosomes&cancer 50,765
‑
774(2011)；Shaughnessy等,Blood 109, 2276
‑
2284(2007))。尽管最近已经取得了进展，但不管细胞遗传学如 何，在同种异体移植物的免疫治疗性移植对抗骨髓瘤(GvM)效果之 外，该疾病仍被认为是不能治愈的。然而，同种异体移植物因不合资 格(ineligibility)和高比例的移植相关的发病率和死亡率而受到限制 (Gahrton等,The New England journal of medicine 325,1267
‑
1273 (1991))。与GvM效果相似，可以通过自体过继性T细胞疗法以最小 的毒性实现潜在有疗效的T细胞效果。
[0007]骨髓瘤被认为是测试过继性T细胞疗法最理想的疾病。首先，同 种异体移植证明，T细胞可以是有疗效的治疗，即使比如在非清髓性 移植或移植后供体淋巴细胞输注之后同时伴随最小限度的化疗或不 伴随化疗。第二，条件化疗(conditioning chemotherapy)可能通过耗 竭调节性T细胞(Treg)的机制同样增强过继性T细胞疗法的效力 (Brentjens等,Blood 118,4817
‑
4828(2011)和Pegram等,Blood 119, 4133
‑
4141(2012))，即时的自体移植后期间可以是施用T细胞的最佳 时间，且骨髓瘤是其中自体干细胞移植是护理标准的少数疾病之一。 第三，免疫调节药物来那度胺可改善基于CAR的疗法，如已经在小 鼠中所显示的((Bertilaccio等,Blood 122,4171(2013))，且来那度胺 通常用于治疗MM。第四，当与实体瘤或髓外CLL(Brentjens等 (2011))相比时，过继性T细胞疗法在骨髓主导疾病比如ALL (Brentjens等,Science translational medicine 5,177ra138(2013)； Davila等,Science translational medicine 6,224ra225(2014))中作用最 好，而与ALL类似，骨髓
瘤是骨髓疾病。
[0008]尽管存在各种理由期望过继性T细胞疗法在MM中可能作用良 好，但将过继性T细胞疗法扩展到骨髓瘤引起了独特的挑战。与其它 B细胞恶性肿瘤不同，仅在2％的骨髓瘤患者中观察到CD19表达 (Bataille等,Haematologica 91,1234
‑
1240(2006))。而且，与CD19 不同，骨髓瘤中常见的细胞外免疫表型标志物(CD138、CD38和 CD56)均共表达于其它基本细胞类型上，而针对任意这些靶标的CAR 可导致不可接受的“脱靶效应(off tumor,on target)”毒性(Brentjens 等(2013))，这即使在抗体耐受较好的靶标中也可能是致命的，正如 HER2靶向的CAR的情况(Morgan等,Molecular therapy:the journalof the American Society of Gene Therapy 18,843
‑
851(2010))。因此，需 要新的治疗策略以设计靶向在MM细胞中高度表达而在正常组织中 限制性表达的抗原的CAR来治疗多发性骨髓瘤，该策略能够以最小 的毒性和免疫原性诱导有效的肿瘤根除。

技术实现思路

[0009]本专利技术公开的主题总体提供特异性靶向Fc受体样5(FcRL5)的 嵌合抗原受体(CAR)、包含这样的CAR的免疫应答细胞、以及这样 CAR和免疫应答细胞用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
[0010]本专利技术公开的主题提供CAR。在一个非限制性实例中，CAR包 含细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中细胞外 抗原结合结构域与FcRL5特异性地结合。在某些实施方式中，细胞 外抗原结合结构域与FcRL5的结构域9结合。
[0011]在某些非限制性实施方式中，细胞外抗原结合结构域是单链可变 片段(scFv)。在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域是鼠scFv。 在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域是人scFv。在某些非限制 性实施方式中，细胞外抗原结合结构域是任选交联的Fab。在某些非 限制性实施方式中，细胞外结合结构域是F(ab)2。在某些非限制性实 施方式中，任意前述分子可以包含在具有异源序列的融合蛋白中以形 成细胞外抗原结合结构域。在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构 域以约1x10
‑
11
M至约3x10
‑6M、1x10
‑
10
M至约3x10
‑6M或1x10
‑
9 M至约3x10
‑6M的结合亲和力(K
d
)与FcRL5特异性地结合。在某 些实施方式中，细胞外抗原结合结构域以约1x10
‑9M至约3x10
‑6M 的K
d
与FcRL5的结构域8或9特异性地结合。
[0012]在某些实施方式中，细胞外抗原结合结构域包含轻链可变区，该 轻链可变区包含与选自SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:11、 SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:27、SEQID NO:31、SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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(ch)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:544所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:448所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:545所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:411所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:412所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:543所示氨基酸序列的CDR3；(ci)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:547所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:548所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:549所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:411所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:412所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:546所示氨基酸序列的CDR3；(cj)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:312所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:313所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:309所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:310所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:550所示氨基酸序列的CDR3；(ck)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:312所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:513所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:309所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:310所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:550所示氨基酸序列的CDR3；(cl)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:406所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:398所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:554所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:551所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:552所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:553所示氨基酸序列的CDR3；(cm)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:556所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:557所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:558所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:309所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:310所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:555所示氨基酸序列的CDR3；(cn)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:562所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:563所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:564所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:559所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:560所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:561所示氨基酸序列的CDR3；(co)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:568所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:504所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:569所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:565所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:566所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:567所示氨基酸序列的CDR3；(cp)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:571所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:572所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:573所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:372所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:475所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:570所示氨基酸序列的CDR3；(cq)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:343所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:575所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:576所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:403所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:404所示氨基酸序
列的CDR2、和包含SEQ ID NO:574所示氨基酸序列的CDR3；(cr)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:312所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:313所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:411所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:412所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:577所示氨基酸序列的CDR3；(cs)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:312所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:313所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:346所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:327所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:578所示氨基酸序列的CDR3；(ct)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:580所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:438所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:581所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:436所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:388所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:579所示氨基酸序列的CDR3；(cu)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:585所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:313所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:582所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:583所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:584所示氨基酸序列的CDR3；(cv)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:312所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:586所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:314所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:346所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:327所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:578所示氨基酸序列的CDR3；(cw)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:588所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:385所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:375所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:403所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:404所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:587所示氨基酸序列的CDR3；(cx)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:318所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:319所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:592所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:589所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:590所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:591所示氨基酸序列的CDR3；(cy)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:926所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:927所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:928所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:923所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:924所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:925所示氨基酸序列的CDR3；或(cz)轻链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:932所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:933所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:934所示氨基酸序列的CDR3；和重链可变区，其包含：包含SEQ ID NO:929所示氨基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO:930所示氨基酸序列的CDR2、和包含SEQ ID NO:931所示氨基酸序列的CDR3。2.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包含与Fc受体样5(FcRL5)结合的细胞外抗原结合结构域，跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述细胞外抗原结合结构域包含：
(aa)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:3所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:4所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ab)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:7所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:8所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ac)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:11所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:12所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ad)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:299所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:300所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ae)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:15所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:16所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(af)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:19所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:20所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ag)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:23所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:24所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ah)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:27所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:28所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ai)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:31所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:32所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(aj)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:35所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:36所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(ak)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:39所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:40所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(al)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:43所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:44所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(am)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:47所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3，和重链可变区，其包含：SEQ ID NO:48所示重链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR3；(an)轻链可变区，其包含：SEQ ID NO:51所示轻链可变区序列的CDR1、CDR2和CDR...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：尤里卡治疗公司，
类型：发明
国别省市：