靶向B-细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途制造技术

本发明专利技术公开的主题在于提供用于治疗多发性骨髓瘤的方法和组合物。其涉及与B

【技术实现步骤摘要】
靶向B
‑
细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途
[0001]本申请是2017年8月4日提交到中华人民共和国国家知识产权局的专利技术名称为“靶向B
‑
细胞成熟抗原的嵌合抗原受体及其用途”、申请号为“201580075540.9”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年12月5日提交的序列号为62/088,309的美国临时专利申请的优先权，在此将其全部内容引入本文以供参考，并要求其优先权。


[0004]本专利技术公开的主题提供用于治疗癌症的方法和组合物。其涉及特异性靶向B
‑
细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体(CAR)、包括该CAR的免疫应答细胞以及使用这些细胞用于治疗癌症(例如，多发性骨髓瘤)的方法。

技术介绍

[0005]基于细胞的免疫疗法是对癌症治疗具有治疗潜力的疗法。T细胞和其它免疫细胞可以通过引入编码针对抗原的人工或合成受体的遗传物质被修饰为靶向肿瘤抗原，所述受体称为嵌合抗原受体(CAR)，其对所选择的抗原具有特异性。使用CAR的靶向T细胞疗法已经显示最近在治疗恶性血液病中获得临床成功。
[0006]多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的恶性血液病8。大约25％的患者具有高风险细胞遗传学，这预示着中位生存期小于2年
9,10
。尽管最近取得进展，且不论细胞遗传学，在同种异体移植的移植物抗骨髓瘤(GvM)效应以外，该疾病仍被视为是不能治愈的。但是，同种异体移植受不适格(ineligibility)及移植相关的高致病率和高死亡率所限
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。与GvM效应类似，通过自体过继(adoptive)T细胞疗法，可能治愈的T细胞效应可以通过最小的毒性实现。
[0007]骨髓瘤可以是检验过继T细胞疗法的理想病症。首先，如上文所示，同种异体移植表明即使用最少的或无伴行的化疗例如在非清髓性移植或移植后供体淋巴细胞输注之后，T细胞也可以是治愈性治疗方式。第二，可能通过消耗调节性T细胞(Tregs)而进行的调节化疗提高了过继T细胞疗法的效力
4,12
，这样，刚完成自体移植后的期间可以是给予T细胞的最佳时间，骨髓瘤是为数不多的自体干细胞移植是标准治疗的疾病之一。第三，免疫调节药物来那度胺(Lenalidomide)可以改善基于CAR的疗法，如已在小鼠中所示
13
，来那度胺常用于治疗MM。第四，当与实体瘤或髓外CLL相比4，过继T细胞疗法在骨髓为主的疾病例如ALL中作用最好
6,7
，与All类似，骨髓瘤是骨髓的疾病。
[0008]尽管有各种原因预计过继T细胞疗法可以在MM中作用良好，但将过继T细胞疗法扩展至骨髓瘤仍面临独特的挑战。与其他B细胞恶性肿瘤不类似，仅在2％的骨髓瘤患者中观察到CD19的表达
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。而且，与CD19不类似，骨髓瘤中常见的细胞外免疫表型标志物(CD138、CD38和CD56)均在其他的基本的细胞类型中得以共表达，我们预料针对任何这些靶标的CAR将导致不能接受的“脱肿瘤/在靶(off tumor,on target)”毒性6，这即使在抗体良好耐受的靶标中也是致命的，靶向HER2的CAR既是如此
15
。因此，需要有新的治疗策略以设计针对在
MM细胞中高度表达而在正常组织中限制性表达的抗原的CAR用于治疗多发性骨髓瘤，该策略能够以最小的毒性和免疫原性诱导有效的肿瘤根除。

技术实现思路

[0009]本专利技术公开的主题通常提供与B
‑
细胞成熟抗原(BCMA)特异性结合的嵌合抗原受体(CAR)、包括该CAR的免疫应答细胞以及这些CAR和免疫应答细胞用于治疗多发性骨髓瘤的用途。
[0010]本专利技术公开的主题提供CAR。在一非限定性实施例中，CAR包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中细胞外抗原结合结构域是与B细胞成熟抗原(BMCA)特异性结合的人单链可变片段(scFv)。在某些实施方式中，人scFv以大约1x10
‑9M至大约3x10
‑6M的结合亲和力(K
D
)与BMCA特异性结合。在某些实施方式中，人scFv以大约1x10
‑9M至大约1x10
‑8M的结合亲和力(K
D
)与BCMA特异性结合。
[0011]在某些实施方式中，人scFv包括：包括与选自SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61和65的氨基酸序列的同源性为至少大约80％、大约81％、大约82％、大约83％、大约84％、大约85％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、大约90％、大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％或大约99％的氨基酸序列的重链可变区。
[0012]在某些实施方式中，人scFv包括：包括与选自SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62和66的氨基酸序列的同源性为至少大约80％、大约81％、大约82％、大约83％、大约84％、大约85％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、大约90％、大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％或大约99％的氨基酸序列的轻链可变区。
[0013]在某些实施方式中，人scFv包括：(a)包括与选自SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61和65的氨基酸序列的同源性为至少大约80％、大约81％、大约82％、大约83％、大约84％、大约85％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、大约90％、大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％或大约99％的氨基酸序列的重链可变区；和(b)包括与选自SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62和66的氨基酸序列的同源性为至少大约80％、大约81％、大约82％、大约83％、大约84％、大约85％、大约86％、大约87％、大约88％、大约89％、大约90％、大约91％、大约92％、大约93％、大约94％、大约95％、大约96％、大约97％、大约98％或大约99％的氨基酸序列的轻链可变区。
[0014]在某些实施方式中，人scFv包括：包括选自SEQ ID NO:1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61和65的氨基酸序列及其保守修饰的重链可变区。
[0015]在某些实施方式中，人scFv包括：包括选自SEQ ID NO:2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述细胞外抗原结合结构域是与B细胞成熟抗原(BMCA)特异性结合的人单链可变片段(scFv)，其中所述人scFv包括：(a)包括具有SEQ ID NO:89所示序列的氨基酸的重链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:90所示序列的氨基酸的重链可变区CDR2；包括具有SEQ ID NO:91所示序列的氨基酸的重链可变区CDR3；包括具有SEQ ID NO:92所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:93所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR2；和包括具有SEQ ID NO:94所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR3。2.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述细胞外抗原结合结构域是与B细胞成熟抗原(BMCA)特异性结合的人单链可变片段(scFv)，其中所述人scFv包括：(b)包括具有SEQ ID NO:95所示序列的氨基酸的重链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:96所示序列的氨基酸的重链可变区CDR2；包括具有SEQ ID NO:97所示序列的氨基酸的重链可变区CDR3；包括具有SEQ ID NO:98所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:99所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR2；和包括具有SEQ ID NO:100所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR3。3.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述细胞外抗原结合结构域是与B细胞成熟抗原(BMCA)特异性结合的人单链可变片段(scFv)，其中所述人scFv包括：(c)包括具有SEQ ID NO:101所示序列的氨基酸的重链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:102所示序列的氨基酸的重链可变区CDR2；包括具有SEQ ID NO:103所示序列的氨基酸的重链可变区CDR3；包括具有SEQ ID NO:104所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:105所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR2；和包括具有SEQ ID NO:106所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR3。4.一种嵌合抗原受体(CAR)，其包括细胞外抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述细胞外抗原结合结构域是与B细胞成熟抗原(BMCA)特异性结合的人单链可变片段(scFv)，其中所述人scFv包括：(d)包括具有SEQ ID NO:107所示序列的氨基酸的重链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:108所示序列的氨基酸的重链可变区CDR2；包括具有SEQ ID NO:109所示序列的氨基酸的重链可变区CDR3；包括具有SEQ ID NO:110所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR1；包括具有SEQ ID NO:111所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR2；和包括具有SEQ ID NO:112所示序列的氨基酸的轻链可变区CDR3。5.一种嵌合抗原受体(C...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：尤里卡治疗公司，
类型：发明
国别省市：