一种β－卤代γ－羟基吡咯酮及其合成方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种β－卤代γ－羟基吡咯酮及其合成方法。其分子式为上式，其中Ｒ↑［１］＝Ｈ，烷基，芳基，苄基；Ｒ↑［３］＝Ｈ，烷基，苄基；Ｒ↑［４］＝Ｈ，烷基，苄基；Ｒ↑［５］＝ＯＨ，烷基；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ。其是由ＣｕＸ↑［２］与２，３－联二烯酰胺在４０－１５０℃温度条件下，在有机溶剂－水混合的溶剂中反应制得，收率为４７－９４％。该方法使用含水溶剂为反应介质，环境友好，反应一步卤化成环并直接由空气中的氧气羟基化，反应操作简单，成本低廉，并具有较高的普遍性，适用于各种取代的联二烯酰胺，易于工业化生产。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种不饱和内酯类杂环化合物及其合成方法，即β-卤代γ-羟基吡咯酮化合物及由卤化铜催化的2，3-联二烯酰胺环化反应合成该化合物的方法。γ-羟基吡咯酮具是天然产物中常见的结构成份之一，有多种重要的生理活性。例如，具有抗肿瘤活性，可作为血小板阻聚剂等等。在医药方面有巨大的开发利用价值。这类化合物的高效简洁合成一直是人们普遍关注的热点。而β-卤代-γ-羟基吡咯酮是合成上述具有生理活性化合物极为重要的中间体。文献J．C．S．Perkin I 1973，2046；Collect．Czech．Chem．Commun．1976，41，3113；Heterocycles．1984，22，1733中公开了合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮方法，常见传统的合成方法主要有(1)相应呋喃酮的胺化；(2)3，4-二溴呋喃酮的还原；(3)2，5-吡咯二酮与格氏试剂反应。这些方法的缺点是1〕原料不易得；2〕有的反应需要无水无氧条件，操作不便，不利于大量生产；3〕产率普遍不高。由此看来无论从经济的角度还是从实验操作安全及环境方面考虑都是不可取的。因此探索此类化合物的合成将具有实际的应用价值。本专利技术的目的就是提供一种β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物，其分子式为 其中R1=H，烷基，芳基，苄基；R3=H，烷基，苄基；R4=H，烷基，苄基；R5=OH，烷基；X=Cl、Br。本专利技术的另一目的就是提供相应合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物方法。反应式如下 其中R1=H，烷基，芳基，苄基；R2=H，烷基；R3=H，烷基，苄基；R4=H，烷基，苄基；当R2=H、R5=OH，R2=烷基、R5=R2；X=Cl、Br。本专利技术的具体反应步骤为在有机溶剂-水混合的溶剂中，卤化铜CuX2与2，3-联二烯酰胺在一定温度条件下反应得到β-卤代-γ-羟基吡咯酮，其中X=Cl、Br；2，3-联二烯酰胺为(R1R2)C=C=C(R3)CONHR4，R1=H，烷基，芳基，苄基；R2=H，烷基；R3=H，烷基，苄基；R4=H，烷基，苄基；有机溶剂为极性溶剂，即乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、DMF，推荐为乙醇、四氢呋喃；反应温度为40-150℃，推荐温度为50℃；反应时间为1-120小时；2，3-联二烯酰胺与卤化铜的摩尔比为1∶1-2，推荐为1∶2。本专利技术与与现有的方法相比，克服了传统方法的弊端，具有以下特点①使用价格较低相对无毒的CuX2作为卤素的来源，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX2，有利于环境保护。②反应不怕水不怕氧，使用含水溶剂为反应介质，环境友好。③本反应一步卤化成环并直接由空气中的氧气羟基化，反应操作简单，成本低廉。④具有较高的普遍性，适用于各种取代的联二烯酰胺。⑤反应设备简单，成本低廉，易于工业化生产。以下实施例有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容实施例10．28mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯癸酰胺和0．30mmol溴化铜溶于8mL四氢呋喃-水中，于40℃反应18．5小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-1-苄基-5-羟基-5-正己基-3-甲基-2(5氢)-吡咯酮73mg，产率72％；熔点119-119．5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．43-7．25(m，5H)，4．65(d，J=15．00Hz，1H)，4．42(d，J=15．11Hz，1H)，2．98(s，1H)，1．92(s，3H)，1．89-1．69(m，2H)，1．12-0．45(m，8H)，0．79(t，J=7．14Hz，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ168．8，139．2，137．9，134．1，128．8，128．5，127．5，92．5，42．7，34．3，31．4，28．5，22．6，22．4，14．0，10．5；MS(m／e)368(M+(81Br)+1，22．17)，366(M+(79Br)+1，23．76)，91(100)；IR(KBr)3303，1677，1072，1026cm-1；Anal．Calcd for C18H24BrNO2计算值C59．02，H6．60，N3．82；实测值C59．15，H6．74，N3．82。实施例20．34mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯癸酰胺和0．37mmol CuCl2·2H2O溶于10mL四氢呋喃-水中，回流反应21小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-1-苄基-5-羟基-5-正己基-3-甲基-2(5氢)-吡咯酮61mg，产率57％；熔点101-102℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．42-7．25(m，5H)，4．65(d，J=15．11Hz，1H)，4．43(d，J=15．12Hz，1H)，2．81(s，1H)，1．90(s，3H)，1．97-1．68(m，2H)，1．13-0．50(m，8H)，0．79(t，J=7．15Hz，3H)；MS(m／e)324(M+(37Cl)+1，0．48)，322(M+(35Cl)+1，1．46)，91(100)；IR(KBr)3310，1673，1092，1031cm-1；Anal．Calcd for C18H24ClNO2计算值C67．17，H7．52，N4．35；实测值C67．13，H7．65，N4．19。实施例30．47mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯丁酰胺和0．93mmol溴化铜溶于5mL乙醇-水中，加热至50℃反应19小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-1-苄基-5-羟基-3-甲基-2(5H)-吡咯酮102mg，产率78％；熔点113-114℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．32-7．28(m，5H)，5．07(d，J=10．26Hz，1H)，4．97(d，J=14．84Hz，1H)，4．25(d，J=14．86Hz，1H)，4．09(d，J=10．44Hz，1H)，1．86(s，3H)；MS(m／e)283(M+(81Br)，2．09)，281(M+(79Br)，2．30)，106(100)；IR(KBr)3294，1665，1065，1023cm-1；Anal．Calcd for C12H12BrNO2计算值C51．09，H4．29，N4．96；实测值C50．75，H4．03，N4．85。实施例40．52mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯丁酰胺和1．04mmol CuCl2·2H2O溶于5mL乙醇-水中，加热至50℃反应22小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-1-苄基-5-羟基-3-甲基-2(5H)-吡咯酮74mg，产率60％；熔点99-100．5℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．31-7．25(m，5H)，5．03-4．93(m，2H)，4．23(d，J=14．88Hz，1H)，3．23(d，J=10．37H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β－卤代－γ－羟基吡咯酮化合物，其特征在于分子式为： ＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］＝Ｈ，烷基，芳基，苄基；Ｒ↑［３］＝Ｈ，烷基，苄基；Ｒ↑［４］＝Ｈ，烷基，苄基；Ｒ↑［５］＝ＯＨ，烷基；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，谢贺新，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]