非小细胞肺癌靶点ARID1A及其抑制剂在制备肺癌治疗药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了非小细胞肺癌靶点ARID1A及其抑制剂在制备肺癌治疗药物中的用途。具体地，本发明专利技术提供了糖酵解抑制剂的用途，它被用于制备一组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于：(a)预防和/或治疗肺癌，所述的肺癌是ARID1A阴性的肺癌；和/或(b)抑制肺癌细胞，所述的肺癌细胞是ARID1A阴性的肺癌细胞。本发明专利技术为肺癌治疗提供了新的有效治疗手段。为肺癌治疗提供了新的有效治疗手段。

【技术实现步骤摘要】
非小细胞肺癌靶点ARID1A及其抑制剂在制备肺癌治疗药物中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体地涉及非小细胞肺癌靶点ARID1A及其抑制剂在制备肺癌治疗药物中的用途。

技术介绍

[0002]肺癌的发病率和死亡率在我国及全球范围内均居恶性肿瘤之首位，对人们的生命和健康造成极大的威胁，但肺癌的发病机制至今尚未完全阐明，严重阻碍了肺癌防治的进展。
[0003]通过对肺癌发生、发展中的分子事件的深入研究，寻找新的诊断标志物及其干预靶点，对于提高肺癌的总体生存率显得尤为重要。
[0004]癌基因激活/抑癌基因失活是癌症发生的根本原因，其一方面受基因组变异的调控，另一方面受表观遗传修饰的影响。染色质重塑是表观遗传修饰的重要方式。ARID1A是染色质重塑复合物SWI/SNF的一种重要亚基，参与调控多种癌症相关基因的表达，进而在多种恶性肿瘤的发生、发展中扮演重要角色，但其在非小细胞肺癌发病机制中的作用至今尚未见到报道。
[0005]鉴于肺癌的发病机理多种多样，因此为了更有效地防治肺癌，本领域迫切需要开发新的肺癌治疗靶点，以及相应的针对新靶点的治疗方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供新的肺癌治疗靶点，以及相应的针对新靶点的治疗方法。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种糖酵解抑制剂的用途，用于制备一组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于：(a)预防和/或治疗肺癌，所述的肺癌是ARID1A阴性的肺癌；和/或(b)抑制肺癌细胞，所述的肺癌细胞是ARID1A阴性的肺癌细胞。
[0008]在另一优选例中，所述的肺癌为哺乳动物(包括人和非人哺乳动物)的肺癌。
[0009]在另一优选例中，所述的ARID1A阴性指，与正常对照细胞，ARID1A表达和/或活性显著下降。
[0010]在另一优选例中，所述的显著下降指，在肺癌细胞或组织中ARID1A表达量A1与正常肺细胞或组织中的ARID1A表达量E0之比(即E1/E0)≤1/2，较佳地≤1/3，更佳地≤1/5；和/或肺癌细胞或组织中ARID1A的活性A1与正常肺细胞或组织中的ARID1A活性A0之比(即A1/A0)≤1/2，较佳地≤1/3，更佳地≤1/5。
[0011]在另一优选例中，所述的肺癌或肺癌细胞中，BAF250或其亚基的表达是下调的,或其活性显著降低
[0012]在另一优选例中，所述的肺癌或肺癌细胞中，SWI/SNF复合物的水平是下调的或其活性显著降低。
[0013]在另一优选例中，所述的肺癌为ARID1A缺失型肺癌。
[0014]在另一优选例中，所述的肺癌选自下组：腺癌、鳞癌、或其组合。
[0015]在另一优选例中，所述的肺癌选自下组：小细胞肺癌、非小细胞肺癌。
[0016]在另一优选例中，所述的糖酵解抑制剂选自下组：
[0017](Z1)Hif
‑
1α抑制剂；
[0018](Z2)Pgk1抑制剂；
[0019](Z3)Pgam1抑制剂；
[0020](Z4)Pkm2抑制剂；
[0021](Z5)上述Z1～Z4的任意组合。
[0022]在另一优选例中，所述的糖酵解抑制剂抑制Pgk1、Pgam1和/或Pkm2。
[0023]在另一优选例中，所述的糖酵解抑制剂选自下组：小分子化合物、抗体、反义核酸、基因编辑药物、或其组合。
[0024]在另一优选例中，所述抑制剂选自小分子化合物抗体、siRNA、shRNA、或CRISPR/Cas编辑工具介导的抑制复合物。
[0025]在另一优选例中，所述的抑制剂包括抑制Pgk1的反义核酸、抑制Pgam1的反义核酸、和/或抑制Pkm2的反义核酸。
[0026]在另一优选例中，所述抑制Pgam1的抑制剂如SEQ ID NO:4所示的序列：GGATTGCTCTCTTCTGCACAG；在另一优选例中，所述抑制Pgam1的抑制剂如SEQ ID NO:5所示的序列：TTGACCAGATGTGGTTGCCAG。
[0027]在另一优选例中，所述抑制Pkm2的抑制剂如SEQ ID NO:6所示的序列：GGGGCAGAGTCAATGTCCAGG；在另一优选例中，所述抑制Pgam1的抑制剂如SEQ ID NO:7所示的序列：CCGAAGCCACACAGTGAAGCA。
[0028]在另一优选例中，所述的糖酵解抑制剂选自下组：BETi小分子化合物、2
‑
DG小分子(2
‑
脱氧
‑
D
‑
葡萄糖，图1a)、或其组合。
[0029]在另一优选例中，所述的BETi小分子化合物选自下组：JQ1(图1b)、BET762(Molibresib,图1c)、OXT015(Birabresib，图1d)、BET726(图1e)、BET151(图1f)，或其组合。
[0030]在另一优选例中，所述的基因编辑药物用于抑制或消除Pgk1、Pgam1和/或Pkm2基因的表达。
[0031]在另一优选例中，所述的治疗包括：抑制肺癌细胞的增殖速率、改变肺癌细胞周期分布、促进肺癌细胞凋亡，抑制肺癌组织生长、或其组合。
[0032]在本专利技术的第二方面，本专利技术还提供了一种ARID1A基因、mRNA、cDNA、蛋白、或其检测试剂的用途，用于制备一试剂盒，所述试剂盒用于选自下组一种或多种用途：
[0033](i)用于评估肺癌患者是否适合用糖酵解抑制剂进行治疗；和/或
[0034](ii)用于评估肺癌患者用糖酵解抑制剂进行治疗的预后。
[0035]在另一优选例中，所述的试剂盒还用于
[0036](iii)检测患肺癌或患肺癌风险；
[0037](iv)对肺癌患者的预后评估。
[0038]在另一优选例中，所述的试剂盒用于对肺癌患者基于ARID1A表达和/或活性进行分型。
[0039]在另一优选例中，所述检测试剂包括：
[0040](a)ARID1A的特异性抗体、ARID1A的特异性结合分子；和/或
[0041](b)特异性扩增ARID1A mRNA或ARID1A cDNA的引物或引物对、探针或芯片。
[0042]在本专利技术的第三方面，本专利技术还提供了一种产品组合，所述产品包括：
[0043](a)检测试剂或含所述检测试剂的试剂盒，所述检测试剂为检测ARID1A基因、mRNA、cDNA、蛋白、或其组合的检测试剂；和
[0044](b)药物组合物，所述的药组合物含有糖酵解抑制剂作为活性成分和药学上可接受的载体。
[0045]在另一优选例中，所述的试剂盒含有一容器，所述容器中含有检测ARID1A基因、mRNA、cDNA、蛋白、或其组合的检测试剂；以及标签或说明书，所述标签或说明书注明所述试剂盒用于评估肺癌患者是否适合用糖酵解抑制剂进行治疗。
[0046]在另一优选例中，所述试剂盒还含有ARI本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种糖酵解抑制剂的用途，其特征在于，用于制备一组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于：(a)预防和/或治疗肺癌，所述的肺癌是ARID1A阴性的肺癌；和/或(b)抑制肺癌细胞，所述的肺癌细胞是ARID1A阴性的肺癌细胞。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的ARID1A阴性指，与正常对照细胞，ARID1A表达和/或活性显著下降。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肺癌为ARID1A缺失型肺癌。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肺癌选自下组：腺癌、鳞癌、或其组合。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的糖酵解抑制剂选自下组：(Z1)Hif
‑
1α抑制剂；(Z2)Pgk1抑制剂；(Z3)Pgam1抑制剂；(Z4)Pkm2抑制剂；(Z5)上述Z1～Z4的任意组合。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的糖酵解抑制剂选自下组：小分子化合物、抗体、反义核酸、基因编辑药物、或其组合。7.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：王效静，刘飞，张琳玲，马超，周航天，许玲玲，吴楠，陈付凉，
申请(专利权)人：蚌埠医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：