一种高纯度(S)-降烟碱的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度(S)

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度(S)
‑
降烟碱的合成方法


[0001]本专利技术涉及生物化工
，特别涉及一种高纯度(S)
‑
降烟碱的合成方法。

技术介绍

[0002]生物碱是烟草植株中存在的一类重要的化学成分，其中烟碱在烟草中占总生物碱95％以上。烟碱(Nicotine)又称尼古丁(化学名：1
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甲基
‑2‑
(3
‑
吡啶基)吡咯烷，CAS号：54
‑
11
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5)具有手性中心，存在手性对映体，即左旋的(S)
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烟碱和右旋的(R)
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烟碱，是具有重要临床潜在价值的有机中间体。(S)
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烟碱及其衍生物是治疗帕金森综合症、阿尔茨海默症、精神分裂、癫痫和抗抑郁的有效药物。在农业上，烟碱被用做杀虫剂和除草剂，是一种高效低毒的广谱农药。此外，(S)
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烟碱可用作保健香烟、戒烟膏、治疗关节疼痛和肌肉痉挛外用药的原料。常见的施用方式是嚼片、乳膏、透皮贴剂、片剂、鼻喷雾剂和电子香烟。近年来电子烟行业发展相当迅猛，市场需求量非常巨大，(S)
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烟碱作为电子烟的重要活性成分，市场需求也随之激增。
[0003]目前市场上所用的(S)
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烟碱主要是从烟草等植物中提取纯化，因此受到了原材料、气候，以及周期等多方面因素的影响。且从烟草等植物中提取纯化的(S)
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烟碱通常含有很多对人体系统不健康的、潜在致癌的杂质。相反，由化学原料药定向人工合成得到的外消旋烟碱即(R,S)
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烟碱，不会含有天然提纯的(S)
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烟碱中存在的杂质，具有纯度高、成本低、产量大、应用广泛等不可替代的优势。但是，制备出的(R,S)
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烟碱还需要进一步拆分并破坏非目标产物(R)
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烟碱从而得到高纯度的(S)
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烟碱，所用试剂价格昂贵，步骤繁琐，周期长；往往采用低温反应，每一步的分离纯化复杂，处理难度大。所以成本很高，大规模生产难度大，产品价格高。
[0004]目前已经报道的制备(S)
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烟碱的化学合成方法包括化学拆分法、不对称氢化法、手性辅助试剂法等。如中国专利CN107406411A公开一种(R,S)
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烟碱的合成方法，其反应是以烟酸酯与N
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乙烯基
‑2‑
吡咯烷酮为起始原料，经过碱催化克莱森缩合、酸性脱羧合环得到中间体麦斯明(CAS号:532
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12
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7)，麦斯明再经过钯碳加氢还原、Eschweiler
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Clarke甲基化反应得到消旋体混合物(R,S)
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烟碱。该工艺是目前人工合成烟碱的主流工艺，但该工艺存在一个较大缺点，制备的产物(R,S)
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烟碱是(S)
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烟碱与(R)
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烟碱两种手性对映体的混合物，与天然(S)
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烟碱有着本质区别，其在理化性质、药效以及电子烟的体验感上有着较大差别。(S)
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烟碱也可通过合成方法获得，现有技术合成(S)
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烟碱通常制备(R)
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烟碱和(S)
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烟碱外消旋混合物后拆分获得。如专利CN111511726A报道了外消旋烟碱的合成，并利用L
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DBTA进行手性拆分得到(S)
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烟碱；但该方法需要对混合物进行拆分，工艺复杂，反应条件苛刻，得到的产物收率低。因此，开发一种获得高纯度手性(S)
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烟碱的工艺路线，具有较高的工业化应用价值和经济效益。
[0005]也有利用酶作为生物催化剂将麦斯明在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体
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(S)
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降烟碱(CAS号：494
‑
97
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3)，最后发生氨甲基化反应得到(S)
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烟碱的生物合成方法，如专CN112409327A报道了一种高光学纯度烟碱的制备方法，该方法先采用烟
酸酯和乙烯基吡咯烷酮制备得到麦斯明，麦斯明在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体
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(S)
‑
降烟碱，最后发生氨甲基化反应得到(S)
‑
烟碱，但该方法存在使用的酶复杂、种类多，且酶使用后无法重复利用的问题。专利CN113272289A公开了利用亚胺还原酶还原麦斯明生成(S)
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降烟碱，将(S)
‑
降烟碱进行甲基化形成(S)
‑
烟碱，但该方法同样存在需要制备两种酶且酶无法重复使用的问题。专利WO2020098978 A1公开了使用亚胺还原酶还原3
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(1
‑
吡咯啉
‑2‑
基)吡啶，以葡萄糖脱氢酶/葡萄糖为辅酶再生系统，进行(S)
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烟碱的催化反应，浓度为400mM时，24h转化率达99.6％，ee值为99.8％；最优的亚胺还原酶在底物浓度为1M时，24h转化率仅52.4％，ee值为99.6％。其不耐受高浓度底物3
‑
(1
‑
吡咯啉
‑2‑
基)吡啶，不利于放大生产，生产成本也偏高。
[0006]开发一种获得高浓度、高纯度手性(S)
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降烟碱且成本较低的工艺路线，具有较高的工业化应用价值和经济效益。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种高纯度(S)降烟碱的合成方法，通过固定化酶和还原剂的联合作用转化外消旋(R,S)
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降烟碱生成高浓度(S)
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手性降烟碱。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种高纯度(S)
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降烟碱的合成方法，它包括如下步骤：
[0009](1)以外消旋(R,S)
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降烟碱为原料，利用固定化酶催化其中的(R)
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降烟碱生成麦斯明；
[0010](2)再以步骤(1)生成的麦斯明为原料，经过还原剂还原生成外消旋(R,S)
‑
降烟碱；
[0011]通过上述步骤的不断循环从而消耗反应体系中的(R)
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降烟碱获得高纯度的(S)
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降烟碱。
[0012]具体的，所述固定化酶为高(R)选择性单胺氧化酶、过氧化氢酶和树脂共价结合而得。
[0013]具体的，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或者氢化铝锂中的一种或两种以上的混合物。
[0014]具体的，所述树脂是环氧树脂，所述环氧树脂的型号是西安蓝晓的树脂LXTE
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600、LXTE
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
8.0,包含0.5M的NaCl)，150rpm，搅拌1h，过滤，然后用500ml PBS缓冲液(200mM，pH 8.0)冲洗三次，抽滤即得所述固定化酶。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述固定化酶的酶活范围是200～500U/g。11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述固定化酶与所述外消旋(R,S)
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降烟碱的投料质量摩尔比(M/mol)是(100～150):1。12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂与所述外消旋(R,S)
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降烟碱的投料摩尔比是(0.5～2)：1。13...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建花，余玉奎，郝聚喜，陈卢嘉，王关兴，王勇，李可来，喻红忠，
申请(专利权)人：上海昱菘医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：