一种制备(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种制备(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及制备(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的方法。

技术介绍

[0002]拉罗替尼(Larotrectinib)，商品名是美国Bayer开发的抗肿瘤药物，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤治疗，于2018年11月26日经FDA批准在美国上市。其特点在于：
①
不限癌种，只要存在NTRK融合，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都是可以使用的；
②
总缓解率高，在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，拉罗替尼的总缓解率ORR为75％，其中22％的患者完全缓解；
③
快速持久的响应,这款药物的神奇之处在于，起效非常快，并且一旦有效，带来的缓解往往是出乎意料的。数据显示，平均的起效时间仅为1.84个月，73％的患者响应的持续时间超过6个月。
[0003]拉罗替尼的合成线路如式1所示，其合成需要用到三个关键中间体，即化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ。
[0004][0005]合成拉罗替尼的中间体中，化合物Ⅰ的制备难度较大也尤为重要，从文献报道看，化合物Ⅰ的合成方法主要有手性诱导法、手性辅助试剂法、手性拆分等方法。
[0006]手性诱导法合成化合物Ⅰ的线路如式2所示，由原研在文献WO2010048314中披露。它以以左旋鹰爪豆碱为手性试剂进行诱导，用仲丁基锂对原料N
‑
Boc吡咯进行锂化，再在醋酸钯的催化下与2
‑
溴
‑
1，4
‑
二氟苯进行偶联得到中间体Ⅰ。此线路的优点是反应线路短，偶联收率可达到72％的较高水平，但其缺点也非常明显，一方面，由于使用了价格非常昂贵的金属钯、鹰爪豆碱等试剂，产品的价格不菲，另一方面，需要超低温、严格无水、无氧的条件，反应条件苛刻，生产成本高。
[0007][0008][0009]手性辅助试剂法合成化合物Ⅰ的线路如式3和式4所示，它使用手性叔丁基亚磺酰胺分别与醛、酮发生反应生成亚胺，再经过不对称加成或还原反应形成新的手性中心，进一步反应后得到目标产物，文献US20160168156、CN107286070、CN104672121均采用了此策略来制备化合物Ⅰ。此方法需要消耗化学计量的手性试剂，而且不能回收套用，同时还使用了格式试剂或硅烷等价格较昂贵的原料，成本没有优势。
[0010][0011]化学拆分法，如文献CN108218754中采用的方法，它是将消旋的化合物Ⅰ用手性酸，如D
‑
苹果酸等进行拆分得到产物。由于拆分方法在理论上只能得到50％的收率，所以此方法的原子经济性差，成本较高，有较大的优化空间。
[0012][0013][0014]不对称催化氢化硅烷化法：文献CN108218754报道了使用手性Ir
‑
膦过渡金属络合物催化的氢化硅烷化反应，反应选择性好、三废少，但其缺点主要是成本太高，而且有重金属的残留的风险。
[0015][0016]为了解决现有技术合成化合物I存在的缺陷，需要一种新的制备方法。

技术实现思路

[0017]本专利技术目的提供了一种制备(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的方法，使用1,4
‑
二氟苯作为原料，使用亚胺还原酶催化方式制备(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的方法，这种方法简单，效率高，环保，成本低。
[0018]本专利技术的技术方案包括：
[0019]一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，包括以下反应步骤：
[0020]a、化合物1,4
‑
二氟苯、叔丁基锂、N
‑
Boc
‑2‑
吡咯烷酮反应制备得到化合物IX；
[0021]b、化合物IX在亚胺还原酶催化下制备得到化合物I；
[0022][0023]进一步，所述亚胺还原酶的序列与氨基酸序列SEQ ID NO：1相比，存在残基差异包括A92、D112、Q189、Q137、Y220、V248、M253、F295中的一个或多个。
[0024]进一步，所述残基差异包括A92W、D112V\S、Q189M、Q137R\A、Y220Q、V248N、M253A\S、F295W、S227Q、G252C、P179C、I222C\N中的一个或多个。
[0025]进一步，氨基酸序列选自SEQ ID NO：3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97或99。
[0026]步骤a包括1，4
‑
二氟苯溶于溶剂中，降温至
‑
50
‑‑
80℃，滴加正丁基锂溶液；然后滴加N
‑
Boc
‑2‑
吡咯烷酮溶液，升温到
‑
20
‑‑
40℃反应至反应完全，再加入酸淬灭，然后再加入酸并升温到30
‑
50℃反应。
[0027]步骤b包括将化合物IX、辅酶、葡萄糖、葡萄糖脱氢酶、亚胺还原酶混合进行反应得到化合物I。
[0028]进一步，将化合物I制备为盐酸盐。
[0029]本专利技术的原理如下所示：
[0030][0031]1.一锅法合成化合物
Ⅸ
：以便宜、易得的1，4
‑
二氟苯为原料，在低温下与丁基锂反应得到化合物
Ⅷ
，化合物
Ⅷ
再与N
‑
Boc
‑2‑
吡咯烷酮反应、然后再在酸性条件下脱除Boc的同时发生环化得到化合物
Ⅸ
。
[0032]2.化合物
Ⅸ
经过酶催化反应，高选择性地被还原为(R)
‑2‑
(2，5
‑
二氟苯基)吡咯烷(化合物Ⅰ),后者再与酸反应得到化合物Ⅰ相应的盐。产物纯度99.5％左右，光学纯度可达到99.8％左右。
[0033]相对于现有技术，本专利技术取得的有益效果：
[0034]1.产品质量好，化学纯度99.5％左右，光学纯度99.7％以上。
[0035]2.原材料成本低，产品有良好的市场竞争力
[0036]3.合成工艺操作简单，方便；一锅法合成底物，效率高。
[0037]4.三废量少，减轻了环保压力。
附图说明<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：a、化合物1,4
‑
二氟苯、叔丁基锂、N
‑
Boc
‑2‑
吡咯烷酮反应制备得到化合物IX；b、化合物IX在亚胺还原酶催化下制备得到化合物I；2.根据权利要求1所述的一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述亚胺还原酶的序列与氨基酸序列SEQ ID NO：1相比，存在残基差异包括A92、D112、Q189、Q137、Y220、V248、M253、F295中的一个或多个。3.根据权利要求2所述的一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于，所述残基差异包括A92W、D112V\S、Q189M、Q137R\A、Y220Q、V248N、M253A\S、F295W、S227Q、G252C、P179C、I222C\N中的一个或多个。4.根据权利要求3所述的一种(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成方法，其特征在于：氨基酸序列选自SEQ ID NO：3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、91、93、95、97或...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈泽聪，
申请(专利权)人：陈泽聪，
类型：发明
国别省市：