连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法技术

本发明专利技术提供了一种连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，2

【技术实现步骤摘要】
连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法


[0001]本专利技术涉及一种连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法。

技术介绍

[0002]含氮有机化合物在自然界中广泛存在，大部分有机含氮化合物在生物体内有着重要的生理活性和药理活性。不仅广泛存在于大自然和生物体中，而且在化学、药理学、生物学、材料及化工生产等领域有着重要的应用，特别是许多具有药物活性的天然产物、活性药物分子及药物中间体、治疗性药物、功能材料及荧光探针等都是含氮的杂环化合物。其中苯并咪唑类化合物大多数具有较强的生理和药理活性，在各种药物分子和天然产物结构骨架中十分常见，其在抗肿瘤、炎症及抗菌等方面表现出优良的活性。有研究表明接氰基的多溴代苯并咪唑类化合物对急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞CCRF
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CEM和MCF
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7细胞有较好的抑制活性，苯并咪唑N
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1位与氰基相连的烷基对细胞凋亡有显著影响。显然，想要合成此类具有生物活性的苯并咪唑衍生物物，实现特定位置C
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N键的构筑是必要的，所以寻找新颖、高效、简单及绿色的C
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N键构筑成为当前化学合成方法学和药物研究中的热门课题。
[0003]C
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N键的构建是合成N
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取代苯并咪唑衍生物的关键，苯并咪唑与α，β
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不饱和烯烃化合物的迈克尔加成反应被证明是对应加合物的最简单和最有效的方法之一。苯并咪唑作为亲核性较差的迈克尔加成供体，一般需要强酸或强碱条件，较高的反应温度和长时间的反应。
[0004]酶作为一种优良的生物催化剂，在有机合成、医药、石化和材料领域受到了广泛关注，它们可以应用于许多不同的反应，包括动力学拆分、酯化、水解、氨解和酯交换。此外，脂肪酶还可以通过催化Michael加成反应、Markov加成反应和逆Markov加合反应形成C
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杂原子和杂原子杂原子键。但是酶促反应存在着溶剂对底物溶解以及溶剂极性对酶活抑制等的制约，反应时间较长，对特定底物转化率不是很高，因此，在传统酶促反应基础上发展一种基于微流控技术的酶促苯并咪唑类化合物的合成新技术成为我们的研究目标。
[0005]同常规化学反应器相比，微流控反应器具有混合效率高、传质传热快、参数控制精确、反应选择性高以及安全性好等特点。由于其优良的性能，不仅能够很好地满足绿色化学和精细化工的要求，而且在化学合成和生物催化领域具有良好的研究和开发前景，微流控反应器已广泛应用于有机合成、催化、萃取等领域。在连续流动微反应器中，许多反应可以实现微量反应的条件快速筛选，即使在苛刻的实验条件下也可以进行安全反应，大幅度节约了反应原料、提高了筛选效率，使之更加贴合绿色化学的概念。微反应器中的连续流处理技术在酶生物技术和生物催化中得到了越来越多的应用。
[0006]为了开发一种高效绿色的苯并咪唑迈克尔加成衍生物合成新技术。我们研究了连续流微反应器中脂肪酶催化在线合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，旨在寻找一种高效环保的苯并咪唑迈克尔加成衍生物的合成的新技术。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一种连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的新方法，该方法具有反应时间短、产率高的优点。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0009]本专利技术提供一种连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为1.6
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2.2mm(优选2.0mm)，反应通道长为0.8
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1.2m(优选1.0m)；
[0010]所述方法包括：
[0011]以甲醇为反应溶剂，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃为原料，脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂构建反应体系；将所述原料和所述反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的同步推动下，使所述原料和所述反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为35～55℃(优选45℃)，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为30～50min(优选35min)，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，所述反应液经后处理，得到式(III)所示苯并咪唑迈克尔加成衍生物；
[0012][0013]式(II)、(III)中，R为氰基或
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COOCH3；
[0014]所述式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃的物质的量之比为1：0.5～6(特别优选1：4)；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，催化剂的加入量以反应溶剂的体积计为0.030g/mL～0.060g/mL(优选0.04g/mL)；所述反应体系中，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑的浓度为0.1mmol/mL～0.4mmol/mL(优选0.25mmol/mL)。
[0015]所述脂肪酶Lipozyme RM IM使用诺维信(novozymes)公司生产的商品，其是一种由微生物制备的、1,3位置专用、食品级脂肪酶(EC 3.1.1.3)在颗粒硅胶上的制剂，它是从Rhizomucor miehei得到的、用一种基因改性米曲霉(Aspergillus oryzae)微生物经过深层发酵生产的；所述脂肪酶Lipozyme RM IM可通过物理法直接将颗粒状的催化剂均匀固定于反应通道内即可；
[0016]即式(III)为
[0017]进一步，本专利技术采用的微流控通道反应器中，所述注射器数目可以是一个或多个，视具体反应需求而定。本专利技术反应原料为两种，优选使用两个注射器。具体的，所述的注射器分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型
管道与所述的反应通道串联，通过微通道的反应物分子接触与碰撞几率增大，使两股反应液流在公共的反应通道中混合并进行反应。即本专利技术方法所述微流控通道反应器包括第一注射器、第二注射器、反应通道和产物收集器；所述第一注射器、第二注射器经Y型或T型管道连接反应通道入口，所述产物收集器通过管道与反应通道出口连接。
[0018]更进一步，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃各自用甲醇溶解后，得到2
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甲基苯并咪唑溶液和α，β
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不饱和烯烃溶液，再分别经所述第一注射器与第二注射器进入所述反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述方法采用微流控通道反应器，所述的微流控通道反应器包括依次连接的注射器、反应通道和产物收集器，所述注射器安装于注射泵中，所述的注射器通过第一连接管道与反应通道入口连接，所述产物收集器通过第二连接管道与反应通道出口连接，所述反应通道内径为1.6
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2.2mm，反应通道长为0.8
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1.2m；所述方法包括：以甲醇为反应溶剂，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃为原料，脂肪酶Lipozyme RM IM为催化剂构建反应体系；将所述原料和所述反应溶剂置于注射器中，将脂肪酶Lipozyme RM IM均匀填充在微流控通道反应器的反应通道中，在注射泵的同步推动下，使所述原料和所述反应溶剂连续通入反应通道中进行Michael加成反应，控制反应温度为35～55℃，反应液在反应通道内连续流动的反应时间为30～50min，通过产物收集器在线收集流出反应通道的反应液，所述反应液经后处理，得到式(III)所示苯并咪唑迈克尔加成衍生物；式(II)、(III)中，R为氰基或
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COOCH3；所述式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃的物质的量之比为1：0.5～6；在所述反应通道可容纳所填充催化剂的最大限度内，催化剂的加入量以反应溶剂的体积计为0.030g/mL～0.060g/mL；所述反应体系中，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑的浓度为0.1mmol/mL～0.4mmol/mL。2.如权利要求1所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述反应温度为45℃。3.如权利要求1所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所示α，β
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不饱和烯烃的物质的量之比为1：4。4.如权利要求1所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：催化剂的加入量以反应溶剂的体积计为0.04g/mL。5.如权利要求1所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述反应体系中，式(I)所示2
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甲基苯并咪唑的浓度为0.25mmol/mL。6.如权利要求1所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述注射器的数目是两个。7.如权利要求6所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：所述的注射器分别是第一注射器与第二注射器，所述的第一连接管道为Y型或T型管道，所述的第一注射器与第二注注射器分别连接在所述的Y型或T型管道的两个接口并通过所述的Y型或T型管道与所述的反应通道串联。
8.如权利要求7所述的连续流反应器中合成苯并咪唑迈克尔加成衍生物的方法，其特征在于：式(I)所示2
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甲基苯并咪唑和式(II)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜理华，潘悦，姜荣宽，严睿杰，郑灵演，林航，张澳颖，谢菡佳，杨志凯，杨亦丁，余可儿，张丹剑，盛志凯，张诗依，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：