协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法技术方案

一种协调用于患者的扩增的细胞疗法产品的制造的方法，所述方法可以包括接受扩增用于所述患者的所述细胞疗法产品的细胞订单请求；产生与所述细胞订单请求相关联的患者特异性标识符或细胞订单标识符；以及从获自所述患者的实体肿瘤的至少一些起始扩增所述细胞疗法产品的过程。如果所述扩增细胞疗法产品的接受参数在扩增过程中的第一时间点之后的第二时间点不符合某些接受标准，那么基于第二时间点的接受参数来确定是否有可能从第一时间点使用细胞扩增技术重新执行所述细胞疗法产品的扩增。如果此类重新执行扩增是可能的，那么重新安排使用所述扩增的细胞疗法产品的患者治疗事件。疗事件。疗事件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】协调用于患者特异性免疫疗法的细胞的制造的系统和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年4月22日提交的美国临时申请号63/013,942、2021年3月2日提交的美国临时申请号63/155,711和2021年3月11日提交的美国临时申请号63/159,806的优先权，各案出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]使用肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的过继性转移来治疗大型、难治性癌症对于预后不良患者代表一种强大的治疗方案。Gattinoni等人,Nat.Rev.Immunol.2006,6,383
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393。成功免疫疗法需要大量的TIL，而商业化需要强健并且可靠的工艺。由于细胞扩增的技术、物流和监管问题，这对于它的实现是一项挑战。基于IL
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2的TIL扩增和随后的“快速扩增过程”(REP)已因其速度和效率而成为TIL扩增的优选方法。Dudley等人,Science 2002,298,850
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54；Dudley等人,J.Clin.Oncol.2005,23,2346
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57；Dudley等人,J.Clin.Oncol.2008,26,5233
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39；Riddell等人,Science 1992,257,238
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41；Dudley等人,J.Immunother.2003,26,332
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42。REP可在14天期间导致1,000倍的TIL扩增，不过它需要大量过量(例如，200倍)的经照射的通常来自多个供体的同种异体外周血单核细胞(PBMC，还称为单核细胞(MNC))作为喂养细胞，还需要抗CD3抗体(OKT3)和高剂量的IL
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2。Dudley等人,J.Immunother.2003,26,332
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42。经历REP程序的TIL已在宿主免疫抑制后的黑素瘤患者中产生成功的过继性细胞疗法。
附图说明
[0004]图1示意性描绘使用过继性细胞疗法(使用TIL)治疗患者的各种阶段，包括用于制造同种异体TIL的各种步骤。
[0005]图2A显示用于TIL制造的GEN 3工艺的时间线。
[0006]图2B显示用于TIL制造的2A工艺与GEN 3工艺实施方案之间的比较。
[0007]图2C显示用于TIL制造的GEN 3实施方案、GEN 3.1工艺实施方案与GEN 3.1工艺的替代实施方案之间的比较。
[0008]图3A显示用于协调用于患者的TIL的制造的系统的方块图。
[0009]图3B根据一些实施方案绘示在市售软件平台上经合适修改或建立的系统300的组件的对象模式以及在那些平台内的那些标准物。
[0010]图3C
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3E根据一些实施方案示意性绘示生物材料在制造设施处的制造工艺中的轨迹。
[0011]图3F根据制造工艺的一些实施方案(例如GEN 3工艺)示意性绘示从获得实体肿瘤到制造工艺到输注至患者体内的细胞疗法产品的旅程中维持COC和COI的过程。
[0012]图3G是根据一些实施方案的细胞疗法产品的标签的代表性图像。
[0013]图3H是表格，它显示根据一些实施方案在制造细胞疗法产品的过程期间所产生的各种类型的标签。
[0014]图3I和图3J是根据一些实施方案的成品标签的代表性图像。
[0015]图3K
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3P是根据一些实施方案的肿瘤摘取表格的代表性屏幕截图图像。
[0016]图4A和图4B显示基于TIL制造工艺的成功确定患者治疗事件的安排的流程图。
[0017]图4C显示基于TIL制造工艺的成功确定患者治疗事件的安排的替代实施方案的流程图。
[0018]图5显示工艺2A(22天TIL制造工艺)的实施方案的图。
[0019]图6显示用于TIL制造的1C工艺与2A工艺实施方案之间的比较。
[0020]图7显示1C工艺时间线。
[0021]图8显示2A工艺实施方案的详细示意图。
[0022]图9显示提供步骤A至F的概览的示例性工艺2A图。
[0023]图10显示工艺1C和工艺2A的示例性实施方案的步骤A至F的比较表。
[0024]图11显示工艺1C实施方案与工艺2A实施方案的详细比较。
[0025]序列表简单说明
[0026]SEQ ID NO:1是莫罗单抗(muromonab)的重链的氨基酸序列。
[0027]SEQ ID NO:2是莫罗单抗的轻链的氨基酸序列。
[0028]SEQ ID NO:3是重组人IL
‑
2蛋白质的氨基酸序列。
[0029]SEQ ID NO:4是阿地白介素(aldesleukin)的氨基酸序列。
[0030]SEQ ID NO:5为IL
‑
2形式。
[0031]SEQ ID NO:6是内姆瓦卢金阿法(nemvaleukin alfa)的氨基酸序列。
[0032]SEQ ID NO:7为IL
‑
2形式。
[0033]SEQ ID NO:8为粘液素结构域多肽。
[0034]SEQ ID NO:9是重组人IL
‑
4蛋白质的氨基酸序列。
[0035]SEQ ID NO:10是重组人IL
‑
7蛋白质的氨基酸序列。
[0036]SEQ ID NO:11是重组人IL
‑
15蛋白质的氨基酸序列。
[0037]SEQ ID NO:12是重组人IL
‑
21蛋白质的氨基酸序列。
[0038]SEQ ID NO:13是IL
‑
2序列。
[0039]SEQ ID NO:14是IL
‑
2突变蛋白序列。
[0040]SEQ ID NO:15是IL
‑
2突变蛋白序列。
[0041]SEQ ID NO:16是IgG.IL2R67A.H1的HCDR1_IL
‑
2。
[0042]SEQ ID NO:17是IgG.IL2R67A.H1的HCDR2。
[0043]SEQ ID NO:18是IgG.IL2R67A.H1的HCDR3。
[0044]SEQ ID NO:19是IgG.IL2R67A.H1的HCDR1_IL
‑
2kabat。
[0045]SEQ ID NO:20是IgG.IL2R67A.H1的HCDR2 kabat。
[0046]SEQ ID NO:21是IgG.IL2R67A.H1的HCDR3 kabat。
[0047]SEQ ID NO:22是IgG.IL2R67A.H1的HCDR1_IL
‑
2clothia。
[0048]SEQ ID N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过将获自患者的肿瘤的细胞群体扩增成细胞疗法产品来制造所述细胞疗法产品的方法，所述方法包括：由计算装置接受扩增用于所述患者的所述细胞群体的细胞订单请求；由所述计算装置产生与所述细胞订单请求相关联的细胞订单标识符，包括患者特异性标识符；起始制造所述细胞疗法产品的工艺，所述工艺包括：在制造设施处接受所述细胞群体之后，由所述计算装置动态安排患者治疗事件，所述动态安排取决于随后获得的扩增细胞疗法产品的接受参数，使用细胞扩增技术从所述获得的细胞群体的至少一些起始所述细胞疗法产品的扩增并且确定所述扩增细胞疗法产品的接受参数，确定所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数是否符合某些接受标准，回应于所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数符合所述接受标准的确定，完成细胞疗法的初始扩增，和回应于所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数不符合所述接受标准的确定，由所述计算装置重新安排所述患者治疗事件并且完成细胞疗法产品的后续扩增，其中所述重新安排所述患者治疗事件是基于所述扩增的细胞疗法产品在所述患者中的输注与在所述扩增的细胞疗法产品在所述患者中的所述输注之前或之后的患者治疗事件之间的临床确定的时间间隙来执行。2.一种通过将获自患者的肿瘤的细胞群体扩增成细胞疗法产品来制造所述细胞疗法产品的方法，所述方法包括：基于制造用于所述患者的所述细胞疗法产品的细胞订单请求，在制造设施处接受来自所述患者的细胞群体；由计算装置产生与所述细胞订单请求相关联的细胞订单标识符，包括患者特异性标识符；起始制造所述细胞疗法产品的工艺，所述工艺包括：在所述制造设施处接受所述细胞群体之后，由所述计算装置安排患者治疗事件，使用细胞扩增技术从所述细胞群体的至少一些起始所述细胞疗法产品的扩增，并且确定在第一时间点和在所述第一时间点之后的第二时间点所述扩增细胞疗法产品的接受参数，确定所述扩增细胞疗法产品的接受参数是否符合与对应时间点相关联的接受标准，回应于所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数在所述第一时间点符合所述接受标准的确定，使用所述细胞扩增技术从所述获得的细胞疗法产品的至少一些继续细胞疗法产品的所述扩增直至所述第二时间点，和回应于所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数在所述第二时间点不符合所述接受标准的确定：基于所述第二时间点的所述接受参数，确定从所述第一时间点使用所述细胞扩增技术重新执行所述细胞疗法产品的所述扩增是否可行，回应于所述重新执行是可行的确定，从所述第一时间点使用所述细胞扩增技术由所述第二时间点获得的所述细胞疗法产品的至少一些重新执行所述细胞疗法产品的所述扩增以获得所述细胞疗法产品，从所述第一时间
点重新执行所述细胞疗法产品的所述扩增之后，由所述计算装置估算所述细胞疗法产品的所述扩增的完成时间，和由所述计算装置重新安排所述患者治疗事件并且从所述第一时间点完成细胞疗法产品的后续扩增，其中所述患者治疗事件的所述重新安排是基于所述细胞疗法产品的所述扩增的估算完成时间和在所述扩增的细胞疗法产品在所述患者中的输注之前或之后的患者治疗事件的时间安排来执行。3.如权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法产品包含T细胞。4.如权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中所述细胞疗法产品包含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。5.如权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中所述患者治疗事件包括住院时间段、切除日期、淋巴细胞耗尽日期、向所述患者输注所述细胞疗法产品的输注日期和IL
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2治疗日期中的一者或多者。6.如权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中所述确定所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数是否符合所述接受标准包括在所述获得的细胞疗法产品的所述扩增的所述起始之后的多个时间点确定所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数，所述多个时间点包括所述第一和所述第二时间点。7.如权利要求6所述的方法，其中患者治疗事件的所述重新安排包括回应于在所述多个时间点中的任一者所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数不符合所述接受标准的确定，重新安排所述患者治疗事件。8.如权利要求6所述的方法，其中患者治疗事件的所述重新安排包括回应于在所述多个时间点中的任一者所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数由于污染而不符合所述接受标准的确定，终止所述患者治疗事件。9.如权利要求6所述的方法，其中回应于在所述多个时间点中的任一者所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数由于污染而不符合所述接受标准的确定，终止所述细胞疗法产品的后续扩增。10.如权利要求9所述的方法，其中确定所述扩增细胞疗法产品的接受参数包括活力、无菌性、细胞计数、支原体计数、CD3计数、内毒素分析结果和革兰氏染色分析结果的确定中的一者或多者。11.如权利要求10所述的方法，其中所述细胞扩增技术包括快速扩增步骤，并且所述方法还包括：确定所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数在所述快速扩增步骤之前是否符合所述接受标准；和回应于所述扩增细胞疗法产品的所述接受参数符合所述接受标准的确定，在所述扩增的细胞疗法产品的所述制造完成之前的日期安排淋巴细胞耗尽日期，在所述扩增的细胞疗法产品的所述制造完成之后的日期安排输注日期，并且在所述输注日期之后安排IL
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2治疗日期。12.如权利要求1
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2中任一项所述的方法，其中所述细胞扩增技术包括在单一密闭容器生物反应器中培养所述细胞疗法产品。13.如权利要求2所述的方法，其中估算从所述第一时间点重新执行所述细胞疗法产品
的所述扩增之后，所述细胞疗法产品的所述扩增的所述完成时间包括基于所述第二时间点的所述接受参数和与用于从所述第一时间点重新执行所述细胞疗法产品的所述扩增的细胞群体相关联的所述接受参数中的一者或两者，确定从所述第一时间点完成所述扩增过程所需的时间。14.如权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中扩增细胞疗法产品的细胞订单请求是由医院端界面接受，并且所述方法还包括在接受所述细胞订单请求后，向所述医院端界面传递已接受与所述患者相关联的所述细胞订单请求的确认，所述确认包括所述患者特异性标识符和所述细胞订单标识符中的一者或两者。15.如权利要求14所述的方法，所述方法还包括根据所述细胞扩增技术和何时接受所述细胞订单请求来安排用于确定所述扩增细胞疗法产品的接受参数在所述细胞疗法产品的扩增期间是否符合所述接受标准的一组对应于多个时间点的日期，所述多个时间点包括所述第一和所述第二时间点。16.如权利要求14所述的方法，所述方法还包括在重新安排所述患者治疗事件后，向所述医院端界面传递与所述患者特异性标识符相关联的所述患者治疗事件的更新安排。17.如权利要求16所述的方法，所述方法还包括：基于所述完成时间，向物流界面传递与所述患者特异性标识符相关联的提货单；和基于所述完成时间，向医院端界面传递与所述患者特异性标识符相关联的所述患者治疗事件的安排。18.如权利要求17所述的方法，所述方法还包括：回应于从所述第一时间点重新执行所述细胞疗法产品的所述扩增是可行的确定：由所述计算装置将所述细胞订单标识符与所述患者特异性标识符解除关联，和由所述计算装置产生与所述细胞订单请求相关联的新细胞订单标识符并且使所述新细胞订单标识符与所述患者特异性标识符相关联。19.如权利要求18所述的方法，其中扩增细胞疗法产品的所述细胞订单请求是从医院端界面接受，并且所述方法还包括向所述医院端界面传递包括所述新细胞订单标识符的所述患者特异性标识符和所述细胞疗法产品的所述扩增的估算完成时间。20.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括：基于所述患者治疗事件的所述重新安排，由所述计算装置产生与所述患者治疗事件相关联的运输和物流事件的新安排，和基于运输和物流事件的所述重新安排，向物流界面传递与包括所述新细胞订单标识符的所述患者特异性标识符相关联的运输和物流事件的所述新安排。21.如权利要求18所述的方法，所述方法还包括：由所述计算装置在确定接受参数是否符合所述某些接受标准的各时间点使所述患者特异性标识符与所述新细胞订单标识符相关联，所述新细胞订单标识符包括对应于各个别时间点和所述确定的结果的栏位。22.如权利要求21所述的方法，其中所述安排包括：基于包括所述新细胞订单标识符的所述患者特异性标识符，由所述计算装置安排所述患者治疗事件。23.如权利要求21所述的方法，所述方法还包括回应于所述重新执行是不可能的确定，
由所述计算装置取消安排在所述第二时间点之后的所述患者治疗事件。24.如权利要求23所述的方法，所述方法还包括向医院端界面和物流界面传递所述患者治疗事件的取消。25.如权利要求24所述的方法，所述方法还包括回应于所述重新执行是不可行的确定，销毁所述扩增的细胞疗法产品并且将所述患者特异性标识符与所述细胞订单标识符解除关联。26.一种用通过如权利要求1所述的方法根据所述重新安排的患者治疗事件获得的所述扩增细胞疗法产品治疗所述患者的方法。27.一种制造用于患者的细胞疗法产品的方法，所述方法包括：在计算装置处接受制造用于所述患者的所述细胞疗法产品的细胞订单请求、在多个制造设施处用于制造所述细胞疗法产品的制造槽和用于以所述细胞疗法产品治疗所述患者的患者治疗事件的初步安排，其中在来自与个别制造设施相关联的制造商计算机子系统的所述计算装置处接受用于所述个别制造设施的所述制造槽；基于所述患者治疗事件的初步安排，由所述计算装置在安排用户界面中确定和展示多个用于制造所述细胞疗法产品的可用制造槽；在选择所述可用制造槽中的一者之后，根据所述患者治疗事件的初步安排和所述可用制造槽，在医疗机构对所述患者执行程序以从所述患者获得实体肿瘤；根据所述可用制造槽，将所述获得的实体肿瘤转移至对应于所述可用制造槽的制造设施；在所述制造设施处接受所述获得的实体肿瘤后，使用细胞扩增技术从所述获得的实体肿瘤的至少一部分起始所述细胞疗法产品的制造；在所述细胞疗法产品的所述制造期间，确定在第一时间点和在所述第一时间点之后的第二时间点所述制造的细胞疗法产品的接受参数和所述接受参数是否符合与对应时间点相关联的接受标准，所述接受参数是基于与所述对应时间点相关联的分析的结果来确定；基于在所述第一和所述第二时间点中的一者或两者是否符合所述接受标准，由所述计算装置修改用于制造所述细胞疗法产品的制造安排、对应于所述制造设施的制造槽和所述患者治疗事件的初步安排；和如果在所述第一和所述第二时间点均符合所述接受标准，那么根据所述修改的制造安排完成所述细胞疗法产品的所述制造。28.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括将所述制造的细胞疗法产品转移至所述医疗机构。29.如权利要求27所述的方法，所述方法还包括在接受所述细胞订单请求后，由所述计算装置产生与所述患者相关联的患者特异性标识符和所述细胞订单请求。30.如权利要求29所述的方法，所述方法还包括由所述计算装置自动产生用于所述获得的实体肿瘤的容器的运输标签，所述运输标签包含所述患者特异性标识符、所述细胞订单请求、所述制造槽和对应于所述可用制造槽的所述制造设施。31.如权利要求30所述的方法，所述方法还包括由所述计算装置自动产生用于所述获得的实体肿瘤的容器的制造标签，所述制造标签包含当所述制造标签产生时对应于用于制造所述细胞疗法产品的制造工艺的时间点、容器识别条码、所述患者特异性标识符、在所述
时间点完成的制造步骤、与所述完成的工艺相关联的接受参数和在所述时间点执行的制造工艺。32.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞疗法产品包含T细胞。33.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞疗法产品包含肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)。34.如权利要求27所述的方法，其中所述患者治疗事件包括住院时间段、切除日期、淋巴细胞耗尽日期、向所述患者输注所述细胞疗法产品的输注日期和IL
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2治疗日期中的一者或多者。35.如权利要求27所述的方法，其中所述确定所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数是否符合所述接受标准包括在所述接受的细胞疗法产品的所述扩增的所述起始之后的多个时间点确定所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数，所述多个时间点包括所述第一和所述第二时间点。36.如权利要求35所述的方法，所述方法还包括：由所述计算装置重新安排所述患者治疗事件并且完成细胞疗法产品的后续扩增，其中所述患者治疗事件的重新安排包括回应于在所述多个时间点中的任一者所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数不符合所述接受标准的确定，重新安排所述患者治疗事件。37.如权利要求35所述的方法，其中所述患者治疗事件的重新安排包括回应于在所述多个时间点中的任一者所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数由于污染而不符合所述接受标准的确定，终止所述患者治疗事件。38.如权利要求35所述的方法，其中回应于在所述多个时间点中的任一者所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数由于污染而不符合所述接受标准的确定，终止所述细胞疗法产品的后续扩增。39.如权利要求38所述的方法，其中确定所述制造的细胞疗法产品的接受参数包括活力、无菌性、细胞计数、支原体计数、CD3计数、内毒素分析结果和革兰氏染色分析结果的确定中的一者或多者。40.如权利要求39所述的方法，其中所述细胞扩增技术包括快速扩增步骤，并且所述方法还包括：确定所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数在所述快速扩增步骤之前是否符合所述接受标准；和回应于所述制造的细胞疗法产品的所述接受参数符合所述接受标准的确定，在所述细胞疗法产品的所述制造完成之前的日期安排淋巴细胞耗尽日期，在所述细胞疗法产品...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：艾欧凡斯生物治疗公司，
类型：发明
国别省市：