氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种氮杂并环化合物、其药物组合物及其在制备药物中的用途。具体地，本发明专利技术的化合物具有式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药。本发明专利技术述化合物及其药物组合物可用于制备治疗HIF

【技术实现步骤摘要】
氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种氮杂并环化合物、其药物组合物及其在制备药物中的用途。具体地，所述化合物及其药物组合物可作为HIF
‑
2α调节剂，可以用于制备治疗癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病等相关疾病的药物。

技术介绍

[0002]HIFs是一类介导细胞内缺氧反应的核转录复合体，在组织细胞中广泛地表达，以促进生物体对缺氧反应的适应过程。HIFs主要包括HIF
‑
1、HIF
‑
2和HIF
‑
3，它们都是由氧敏感的α亚基(HIF
‑
1α、HIF
‑
2α和HIF
‑
3α)和组成型β亚基HIF
‑
1β(也称为芳香烃受体核转运蛋白，Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator，ARNT)组成的异源二聚体。在三个α亚基中，HIF
‑
2α是病理性缺氧回应的主要调控者。当氧气浓度正常时，HIF
‑
2α的半衰期较短，HIF
‑
2α的ODDD结构域中两个特殊的脯氨酸Pro405和Pro531迅速被羟基化酶识别并被羟基化。羟基化的HIF
‑
2α与VHL蛋白结合，进而被E3泛素连接酶泛素化，最终被蛋白酶迅速降解；而在多种恶性肿瘤中存在大量的缺氧区域或者功能缺陷的VHL，此时HIF
‑
2α在细胞内积蓄，并与持续表达的ARNT形成异源二聚体，最终与不同分子的缺氧反应元素(Hypoxia Esponse Elements，HRE)结合，从而调控多种靶基因的转录。
[0003]HIF
‑
2α亚基和ARNT亚基均属于碱性螺旋
‑
环
‑
螺旋(bHLH)家族中Per
‑
ARNT
‑
Sim(PAS)亚科，两个亚基结构类似，主要包含N端的bHLH(DNA Bonding Domain，DBD，DNA结合区域)，以及两个相邻的PASA和PASB结构域(Ligand Bonding Domain，LBD，配体结合区域)；C端与转录辅助因子结合，调节下游基因的转录。研究发现HIF
‑
2α亚基的PASB结构域的内部存在一个约的空腔，结合了调节剂后能够影响HIF
‑
2α亚基和ARNT亚基形成异源二聚化，进而阻断或激活DNA的结合和靶基因的转录。HIF
‑
2α下游靶基因如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、红细胞生成素(EPO)以及糖酵解酶类等，这些基因与肿瘤、炎症，血液方面疾病有关，因此开发HIF
‑
2α调节剂具有重要的临床意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种新的氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途。该化合物或其药物组合物可有效地用于制备预防、治疗或减轻HIF
‑
2α介导的相关疾病的药物，相关疾病如癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病，等。
[0005]具体地，一方面，本专利技术提供了一种化合物，其具有如式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，
[0006][0007]其中，
[0008]X1为N或CR1；
[0009]X2和X5各自独立地为N或CH；
[0010]X3为CR5或N；
[0011]X4为CR4或N；
[0012]A为C6‑
14
芳基或5
‑
12元杂芳基；
[0013]R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、
‑
C(＝O)R8、
‑
S(＝O)2R8、C(＝O)NR
c
R
d
、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；
[0014]R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其具有如式(I)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，其中，X1为N或CR1；X2和X5各自独立地为N或CH；X3为CR5或N；X4为CR4或N；A为C6‑
14
芳基或5
‑
12元杂芳基；R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、
‑
C(＝O)R8、
‑
S(＝O)2R8、C(＝O)NR
c
R
d
、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R2为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基，其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、COOH、CF3、NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、
‑
S(＝O)2R8、C(＝O)NR
c
R
d
、C6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；R3为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，其中所述的C6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6卤代烷氧基的取代基所取代；各R4和R5独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n2
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷氧基C1‑6烷基；
各R6和R7独立地为F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、NO2、C(＝O)OR8、C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6卤代烷氧基；各R8独立地为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基，且R8任选地被选自1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NR
c
R
d
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
12
环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
12
芳基和5
‑
12元杂芳基的取代基所取代；各R
a
和R
b
独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基；各R
c
和R
d
独立地为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑
12
芳基或5
‑
12元杂芳基；m为1、2或3；和各n1和n2独立地为0、1、2、3或4；前提是，R2和R3不能同时为H，且式(I)化合物不包含化合物不能同时为H，且式(I)化合物不包含化合物2.根据权利要求1所述的化合物，其中，A为C6‑
12
芳基或5
‑
10元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，A为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基。4.根据权利要求1
‑
3任意一项所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4羟基烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷氧基C1‑4烷基，其中所述的C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4羟基烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基和C1‑4烷氧基C1‑4烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、COOH、CF3、NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、
‑
C(＝O)R8、
‑
S(＝O)2R8、C(＝O)NR
c
R
d
、C3‑
12
环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑
12
芳基和5
‑
6元杂芳基的取代基所取代。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OR8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)OH、
‑
CH(＝O)、
‑
S(＝O)2R8、
‑
OR8、
‑
SR8、
‑
S(＝O)R8、
‑
(CR
a
R
b
)
n1
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
NR
c
C(＝O)NR
c
R
d
、
‑
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
NR
c
R
d
、
‑
NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、
‑
C(＝O)R8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、
羟基甲基、2
‑
羟基乙基、1
‑
羟基乙基、1,2
‑
二羟基乙基、3
‑
羟基丙基、2
‑
羟基丙基、3
‑
羟基丙基、4
‑
羟基丁基、三氟甲基、1
‑
氟乙基、2
‑
氟乙基、1,2
‑
二氯乙基、2
‑
氟丙基、3
‑
氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2
‑
羟基乙基、1
‑
羟基乙基、1,2
‑
二羟基乙基、3
‑
羟基丙基、2
‑
羟基丙基、3
‑
羟基丙基、4
‑
羟基丁基、1
‑
氟乙基、2
‑
氟乙基、1,2
‑
二氯乙基、2
‑
氟丙基、3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李迎君，薛晓纤，王萍，李潮，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：