可做为TLR9抑制剂的经取代杂芳基化合物制造技术

本发明专利技术公开式(I)及(II)的化合物：或其盐，其中X、Y、Q1、Q2、G、R1及R3在本文中定义。亦公开使用此类化合物作为TLR9抑制剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物适用于治疗、预防或减缓纤维化疾病。防或减缓纤维化疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可做为TLR9抑制剂的经取代杂芳基化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请案主张2020年8月19日申请的美国临时申请案第63/067,389号的权益，该申请案全文并入本文中。


[0003]本专利技术大体上涉及适用作Toll样受体9(TLR9)信号传导的抑制剂的经取代杂芳基化合物。本文提供经取代杂芳基化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及含有根据本专利技术的至少一种化合物的药物组合物，该药物组合物可用于治疗与TLR9调节相关的病况，诸如炎性及自体免疫疾病；及抑制哺乳动物的TLR9活性的方法。

技术介绍

[0004]Toll样受体(TLR)为能够在识别病原相关分子模式(PAMP)或微生物相关分子模式(MAMP)后引发发炎反应的跨膜蛋白。已鉴别出总共10种人类TLR，且所述人类TLR可位于细胞表面或就TLR7、TLR8及TLR9而言位于内溶酶体中。TLR9识别含有通常发现于细菌及粒线体DNA(mtDNA)中的胞嘧啶
‑
磷酸
‑
鸟嘌呤(CpG)模体的未甲基化单股DNA。TLR9可通过经由MyD88依赖性信号传导路径促进发炎，最终介导IL
‑
6、IFN
‑
α、IL
‑
1β及TNF
‑
α以及其他细胞因子的活化而促进纤维生成。(Barton GM、Kagan JC(2009)Nat.Rev.Immunol.9(8),535
‑
42；Li X、Jiang S、Tapping RI(2010)Cytokine 49(1),1
‑
9)。
[0005]特发性肺纤维化(IPF)快速进展者的肺活体组织切片中的TLR9含量比健康或稳定IPF进展者高(Sci.Transl.Med.2010,2(57):57ra82)。近期已将TLR9的配体循环mtDNA鉴别为基于机制的IPF预后生物标记(Am J.Resp.and Crit.Care Med.2017,196(12),1502)。另外，已观察到，TLR9在人类及鼠类非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)中上调(Clin.Sci.2017,131(16),2145)，而肝细胞粒线体DNA经由TLR9的活化而造成NASH(J.Clin.Inv.2016,126(3),859)。因此，预测TLR9的抑制剂/拮抗剂具有作为治疗纤维化疾病的新颖治疗剂的功效。
[0006]已认识到TLR9抑制是一种治疗纤维化疾病的潜在途径，所述纤维化疾病包括特发性肺纤维化(Trujillo等人Sci.Transl.Med.2010,2(57):57ra82；Yoshizaki等人Ann Rheum Dis.2016年10月；75(10):1858
‑
65)、非酒精性脂肪变性肝炎(Garcia
‑
Martinez等人J Clin Invest 2016 126:859
‑
864；Gabele等人Biochem Biophys Res Commun.2008；376:271
‑
276)、肝损伤(Shaker等人Biochem Pharmacol.2016.112:90
‑
101；Hoeque等人J.Immun.2013,190:4297
‑
304)及硬皮病(全身性硬化症或SSc)(Yoshizaki等人Ann Rheum Dis.2016年10月；75(10):1858
‑
65)；以及心脏衰竭(Oka等人Nature 485,第251
‑
255页(2012))及高血压(McCarthy等人Cardiovascular Research,2015,第119
‑
130页)。
[0007]仍需要适用作TLR9抑制剂的化合物。另外，仍需要适用作对TLR7或TLR8具有选择性的TLR9抑制剂的化合物。
[0008]鉴于可能受益于涉及调节Toll样受体的治疗的病况，能够抑制TLR9的新颖化合物
及使用这些化合物的方法显然可为各种患者提供实质性治疗益处。
[0009]申请人已经发现了具有TLR9抑制剂活性的强效化合物。此外，申请人还发现了具有作为TLR9抑制剂活性，并且对TLR7或TLR8具有选择性的化合物。提供的这些化合物适用作具有对于其可用药性至关重要的所需稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值的药品。

技术实现思路

[0010]本专利技术涉及一种新颖类别的经取代杂芳基化合物，发现其为TLR9信号传导的有效抑制剂。提供的这些化合物适用作具有对于其可用药性至关重要的所需稳定性、生物可用性、治疗指数及毒性值的药物品。
[0011]本专利技术提供适用作Toll样受体9信号传导的抑制剂且适用于治疗纤维化疾病的式(I)化合物，或其立体异构体、N
‑
氧化物、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0012]本专利技术亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0013]本专利技术亦提供一种抑制Toll样受体9的方法，其包含向需要此治疗的主体施用治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0014]本专利技术亦提供一种治疗纤维化疾病的方法，其包含向需要此治疗的主体施用治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0015]本专利技术亦提供一种治疗与Toll样受体9活性相关的疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的哺乳动物施用至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物及前药。
[0016]本专利技术亦提供用于制成式(I)化合物(包括其盐、溶剂合物及前药)的方法及中间体。
[0017]本专利技术亦提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物及前药，其用于疗法中。
[0018]本专利技术亦提供至少一种式(I)化合物或其盐、溶剂合物及前药的用途，其用于制造治疗或预防Toll样受体9相关病况，诸如过敏性疾病、自体免疫疾病、炎性疾病及增生性疾病的药物。
[0019]式(I)化合物及包含式(I)化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种Toll样受体9相关病况。包含这些化合物的药物组合物适用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或病症的进展，诸如过敏性疾病、自体免疫疾病、炎性疾病及增生性疾病。
[0020]本专利技术的这些及其他特征将随着本专利技术继续而以扩展形式阐述。
具体实施方式
[0021]本专利技术的第一方面提供至少一种式(I)或式(II)的化合物：
[0022][0023]或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：
[0024]X及Y中之一者为N，且X及Y中的另一者为
‑
CR5；
[0025本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)或式(II)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：X及Y中之一者为N，且X及Y中的另一者为CR5；Q1及Q2中之一者为A，且Q1及Q2中的另一者为R5；G为：(i)经1至3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、
‑
CN、C1‑2烷氧基、C1‑2氟烷氧基、C3‑4环烷基、
‑
C(O)NR
y
R
y
、
‑
S(O)2CH3、
‑
S(O)2(苯基)、
‑
S(O)2(环丙基)、
‑
S(O)2NR
x
R
x
及
‑
S(O)(NH)NR
x
R
x
；(ii)(iii)(iv)(v)选自以下的9元杂环：
及或(vi)选自以下的10元杂环：(vi)选自以下的10元杂环：及A为哌啶基、苯基、吡啶基、嘧啶基、6
‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷基或氮杂双环[3.2.1]辛烷基，各自经
‑
L
‑
R4及零至1个R
4b
取代；L为键、
‑
CR
x
R
x
‑
或
‑
C(O)(CR
x
R
x
)0‑2‑
；
R1为氢、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基或C3‑4环烷基；各R2独立地为卤基、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NO2、C1‑4烷基、C1‑2氟烷基、C1‑2氰基烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3氨基烷基、
‑
O(CH2)1‑2OH、
‑
(CH2)0‑4O(C1‑4烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
(CH2)1‑4O(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2OC(O)(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2NR
x
R
x
、
‑
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
(CH2)0‑2C(O)NR
y
R
y
、
‑
C(O)NR
x
(C1‑5羟烷基)、
‑
C(O)NR
x
(C2‑6烷氧基烷基)、
‑
C(O)NR
x
(C3‑6环烷基)、
‑
NR
y
R
y
、
‑
NR
y
(C1‑3氟烷基)、
‑
NR
y
(C1‑4羟烷基)、
‑
NR
x
CH2(苯基)、
‑
NR
x
S(O)2(C3‑6环烷基)、
‑
NR
x
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
x
CH2(C3‑6环烷基)、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2N(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)(NH)N(C1‑3烷基)2、
‑
(CH2)0‑2(C3‑6环烷基)、
‑
(CH2)0‑2(苯基)、吗啉基、二氧硫代吗啉基、二甲基吡唑基、甲基哌啶基、甲基哌嗪基、氨基
‑
噁二唑基、咪唑基、三唑基或
‑
C(O)(噻唑基)；R
2a
为C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑6羟烷基、C1‑3氨基烷基、
‑
(CH2)0‑4O(C1‑3烷基)、C3‑6环烷基、
‑
(CH2)1‑3C(O)NR
x
R
x
、
‑
CH2(C3‑6环烷基)、
‑
CH2(苯基)、四氢呋喃基、四氢吡喃基或苯基；各R
2b
独立地为氢、卤基、
‑
CN、
‑
NR
x
R
x
、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3羟烷基、C1‑3氟烷氧基、
‑
(CH2)0‑2O(C1‑3烷基)、
‑
(CH2)0‑3C(O)NR
x
R
x
、
‑
(CH2)1‑3(C3‑6环烷基)、
‑
C(O)O(C1‑3烷基)、
‑
C(O)NR
x
(C1‑3烷基)、
‑
CR
x
＝CR
x
R
x
或
‑
CR
x
＝CH(C3‑6环烷基)；R
2c
为R
2a
或R
2b
；R
2d
为R
2a
或R
2b
；限制条件为R
2c
及R
2d
中之一者为R
2a
，且R
2c
及R
2d
中的另一者为R
2b
；R3为氢、F、Cl、C1‑3烷基、C1‑2氟烷基或C3‑4环烷基；R4为：(i)
‑
N(CH3)2；(ii)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、氮杂螺[3.3]庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，各自经零至3个R
4a
及零至2个
‑
CH3取代；或(iii)各R
4a
独立地为
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑6羟烷基、C3‑6环烷基、
‑
CH2(C3‑6环烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C3‑6环烷基)、
‑
C(O)(苯基)、
‑
C(O)CH2(C3‑6环烷基)、
‑
C(O)CH2(苯基)或
‑
C(O)O(C1‑4烷基)；R
4b
为F、Cl或
‑
CH3；各R
4c
独立地为C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、
‑
CH2(C3‑6环烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(苯基)、
‑
C(O)CH2(苯基)、
‑
C(O)OCH2CH3或C3‑6环烷基；各R5独立地为氢、F、Cl、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基或环丙基；R
5a
为氢、C1‑2烷基、C1‑2氟烷基或环丙基；各R
x
独立地为氢或
‑
CH3；各R
y
独立地为氢或C1‑6烷基；m为零、1或2；n为零、1或2；p为零、1、2、3或4；且q为1或2。
2.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中X为N且Y为CR5。3.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其具有式(Ia
‑
2)的结构：4.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中X为CR5且Y为N。5.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其具有式(IIb)的结构：6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中：R1为氢或
‑
CH3；各R5为氢；G为经1至2个独立地选自以下的取代基取代的苯基：F、
‑
CN、
‑
OCH3、
‑
S(O)2CH3、
‑
S(O)2(环丙基)或
‑
S(O)2N(CH3)2；A为哌啶基、苯基或吡啶基，各自经
‑
L
‑
R4取代；L为键、
‑
CH2‑
或
‑
C(O)
‑
；R3为氢；R4为：(i)哌啶基、哌嗪基、吡啶基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基或二氮杂双环[3.2.1]辛烷基，各自经零至1个R
4a
及零至2个
‑
CH3取代；或(ii)R
4a
为
‑
OH、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
CH2C(CH3)2OH、
‑
CH2CH2C(CH3)2OH、
‑
CH2(环丙基)或环丙基；且各R5为氢或
‑
CH3。7.根据权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐，其中该化合物为：2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑6‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(1)；6
‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(2)；1
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇(4)；(4
‑
(2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
基)苯基)(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)甲酮(5)；6
‑
(4
‑
(4
‑
异丁基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(6)；2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑6‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶(7)；6
‑
(4
‑
(4
‑
(环丙基甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(8)；2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑6‑
(6
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(9)；2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)
‑6‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(10)；6
‑
(4
‑
(4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(11)；4
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丁
‑2‑
醇(12)；2
‑
(3,4
‑
二甲氧基苯基)
‑1‑
甲基
‑6‑
(4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(13)；6
‑
(4
‑
(4
‑
异丁基哌嗪
‑1‑
基)苯基)
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶(14)；2
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
(4
‑
(1
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)丙
‑2‑
醇(15)；2
‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘春健，A，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：