一种哌柏西利中间体合成方法技术

本发明专利技术公开了一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2。本发明专利技术使用价格廉价的原料产品，成本较低，且都是常规试剂，都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单，反应条件较为温和，产品稳定性好，并具有较高的产率和纯度，适用于工业化生产。适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种哌柏西利中间体合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种哌柏西利中间体合成方法。

技术介绍

[0002]哌柏西利是一种靶向性CDK4/6抑制剂，最早由美国专利6936612报道。其化学名称为：6
‑
乙酰基
‑8‑
环戊基
‑5‑
甲基
‑2‑
[[5
‑
(1
‑
哌嗪基)
‑2‑
吡啶基]氨基]吡啶[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(8H)
‑
酮。哌柏西利选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。哌柏西利联合来曲唑用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2
‑
)晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌基础治疗；联合氟维司群用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、HER2
‑
晚期或转移性乳腺癌患者。
[0003]因此，哌柏西利中间体((4
‑
[6
‑
[(6
‑
溴
‑8‑
环戊基
‑
7,8
‑
二氢
‑5‑
甲基
‑7‑
氧代吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基]吡啶
‑3‑
基]哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯))也显得尤为重要，在哌柏西利中间体((4
‑
[6
‑
[(6
‑
溴
‑8‑
环戊基
‑
7,8
‑
二氢
‑5‑
甲基
‑7‑
氧代吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基]吡啶
‑3‑
基]哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯))制备过程中需要使用贵金属氯化钯或醋酸钯，以及较贵的配体，合成成本较高。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种哌柏西利中间体合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
[0005]本专利技术提供的一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：
[0006]S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；
[0007]S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；
[0008][0009]在某些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N，N
‑
二异丙基乙
胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N
‑
甲基吗啡啉中的一种或多种。
[0010]在某些实施方案中，所述有机碱选自N，N
‑
二异丙基乙胺。
[0011]在某些实施方案中，所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。
[0012]在某些实施方案中，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种。
[0013]在某些实施方案中，所述有机溶剂选自正丁醇。
[0014]在某些实施方案中，有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。
[0015]在某些实施方案中，中间体1与乙烯基正丁基醚的重量比为1:0.9。
[0016]在某些实施方案中，中间体1与有机碱的重量比为1:0.53。
[0017]在某些实施方案中，中间体1与催化剂的重量比为50:1。
[0018]在某些实施方案中，步骤S1中反应温度为100
‑
110℃，步骤S2中析晶温度为15
‑
20℃。
[0019]在某些实施方案中，该一种哌柏西利中间体合成方法，包括以下步骤：
[0020]S1、在氮气置换反应瓶中加入有机溶剂，在进行氮气鼓泡后加入中间体1、乙烯基正丁基醚、有机碱和催化剂，氮气置换3次后，升温至100
‑
110℃，在氮气保护下进行保温搅拌；
[0021]S2、HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％时，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温至15
‑
20℃析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；
[0022][0023]有益效果：本专利技术使用价格廉价的原料产品，成本较低，且都是常规试剂，都能够在市场上买到。同时该合成方法工艺操作和后处理简单，反应条件较为温和，产品稳定性好，并具有较高的产率和纯度，适用于工业化生产。
具体实施方式
[0024]下面通过实施方式对本专利技术进行进一步详细的说明。
[0025]实施例1
[0026]本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
[0027][0028]具体的合成方法如下：
[0029]在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g N，N
‑
二异丙基乙胺和1g Fe(acac)2，氮气置换3次，升温至100℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45.5g，收率为91％，纯度为98％。
[0030]实施例2
[0031]本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
[0032][0033]具体的合成方法如下：
[0034]在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5gN，N
‑
二异丙基乙胺，1gNi(dppf)Cl2，氮气置换3次，升温至105℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量百分比≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至17℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为46g，收率为92％，纯度为98％。
[0035]实施例3
[0036]本实施例提供了一种中间体2的合成方法，其化学反应式为：
[0037][0038]具体的合成方法如下：
[0039]在氮气置换反应瓶中加入400g正丁醇，氮气鼓泡，加入50g中间体1，加入45g乙烯基正丁基醚，26.5g N，N
‑
二异丙基乙胺，0.5g Fe(acac)2以及0.5gNi(dppf)Cl2，氮气置换3次，升温至110℃，氮气保护下，保温搅拌，HPLC检测中间体1的重量比为≤0.6％，加入0.2g的改性树脂吸附催化剂后过滤，降温至15～20℃析晶，后经抽滤、干燥得中间体2为45.8g，收率为91.6％，纯度为98.2％。
[0040]实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、在氮气保护下，将中间体1、有机碱、乙烯基正丁基醚、催化剂加入有机溶剂中进行反应；S2、反应完成后，加入吸附剂对催化剂进行吸附，过滤，降温析晶；抽滤，洗涤，干燥，即得中间体2；2.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基胺、N，N
‑
二异丙基乙胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N
‑
甲基吗啡啉中的一种或多种，优选为N，N
‑
二异丙基乙胺。3.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述催化剂选自Fe(acac)2、Ni(dppf)Cl2中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正丁醇、异丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇中的一种多种，优选为正丁醇。5.根据权利要求1所述的一种哌柏西利中间体合成方法，其特征在于，有机溶剂与中间体1的重量比为8:1。6.根据权利要求1所述的一种哌柏西利...

【专利技术属性】
技术研发人员：石飞，刘春新，李茂，吕峰，
申请(专利权)人：江苏希迪制药有限公司，
类型：发明
国别省市：