3-(1,2,3-三氮唑-4-基)四氢喹唑啉-2,4-二酮类衍生物及其制法和应用制造技术

本发明专利技术公开了3

【技术实现步骤摘要】
3
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(1,2,3
‑
三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
‑
2,4
‑
二酮类衍生物及其制法和应用


[0001]本专利技术涉及一类化合物及其制法和应用，具体涉及3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
‑
2,4
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二酮类衍生物及其制法和应用。

技术介绍

[0002]NQO1酶又称为D
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硫辛酰胺脱氢酶，它以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅基，以还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD(P)H为辅酶，可以通过双电子还原过程将醌类化合物还原得到氢醌类化合物。NQO1酶的双电子还原过程可以有效避免体内醌类化合物经单电子还原过程生成有毒的活性氧(ROS)及其他自由基，从而起到保护细胞的作用。
[0003]NQO1酶在正常组织中的表达较低，但受肿瘤细胞中更高的氧化应激水平影响，NQO1酶会在核转录因子NRF2的调控下大量转录表达。研究表明，NQO1蛋白与肿瘤的发生、发展存在较多联系，因此被认为是一种有效的肿瘤标志物，也被开发成为治疗多种肿瘤的药物作用靶点。NQO1蛋白尤其是在肺癌、胰腺癌等许多实体肿瘤中高表达,且高表达NQO1的患者预后显著更差；也有研究报道表明NQO1蛋白活性的增加可能与肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性增加有相关联系。
[0004]当前治疗晚期胰腺癌、非小细胞肺癌的方法是使用吉西他滨、顺铂和5
‑r/>氟尿嘧啶等药物进行化疗，应用此类抗肿瘤药物时患者常会出现骨髓抑制、器官损伤等不良反应。
[0005]专利技术目的
[0006]专利技术目的：本专利技术的目的在于提供了3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
‑
2,4
‑
二酮类衍生物，该化合物可以作为NQO1酶的抑制剂，可与抗肿瘤药物联合用药，治疗胰腺癌、非小细胞肺癌，同时减少抗肿瘤药物用药剂量，减小副作用，保证用药安全性。本专利技术的另一个目的是提供所述3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物的制备方法和在制备与抗肿瘤药物联合使用治疗胰腺癌、非小细胞肺癌药物中的应用。
[0007]技术方案：本专利技术所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
‑
二酮类衍生物，具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，Ar1代表含有碳原子和氮原子的5～6元的芳环；
[0010]Ar2代表含有5～6个原子的芳基，或8～10元的双环芳基或杂芳基，其中杂芳基是指环成员中含有1～2个选自氮、氧的相同或不同杂原子的芳基；
[0011]R1代表位于Ar1环上任意位置一个或多个取代基，取代基选自C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷
氧基、C1
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C4卤代烷基、卤素、酰基、羟基；
[0012]R2代表位于Ar上任意位置一个或多个取代基，取代基选自氢、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C1
‑
C4烷氨基、C1
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C4卤代烷基、卤素、苯基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、C1
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C4烷磺酰基、C1
‑
C4酰氨基、C1
‑
C4烷氨酰基；
[0013]X可代表亚氨基、氧原子或化学键；m为1或2；n为0或1。
[0014]所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
‑
2,4
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二酮类衍生物，所述结构中：
[0015]Ar1选自
[0016]Ar2选自选自
[0017]m为1，n为1。
[0018]所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
‑
2,4
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二酮类衍生物，所述化合物选自以下化合物：
[0019][0020][0021][0022][0023][0024]所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马
酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱，胆碱、二乙醇胺或吗啉。
[0025]所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0026]化合物(II)经铜催化叠氮与端炔1,3
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偶极环加成反应得到化合物(I)；
[0027][0028]药物组合物，所述药物组合物包含所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物以及药学上可接受的载体；上述3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物可以添加药学上可接受的载体制成药用制剂。
[0029]所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物在制备NQO1酶抑制剂药物中的应用。
[0030]所述的药物组合物在制备NQO1酶抑制剂药物中的应用。
[0031]所述的应用，所述药物用于与抗肿瘤药物联合用药治疗肿瘤疾病。
[0032]所述的应用，所述肿瘤疾病选自胰腺癌、非小细胞肺癌。
[0033]有益效果：本专利技术与现有技术相比，具有如下优点：本专利技术的化合物或其可药用的盐可与多种临床抗肿瘤药物联合用药治疗胰腺癌、非小细胞肺癌等癌症，从而降低抗肿瘤药物用药剂量。本专利技术的化合物为NQO1抑制剂与抗肿瘤药物联合用药可以起到促进肿瘤细胞凋亡的协同作用，在提高药效同时可以有效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物，其特征在于，具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中，Ar1代表含有碳原子和氮原子的5～6元的芳环；Ar2代表含有5～6个原子的芳基，或8～10元的双环芳基或杂芳基，其中杂芳基是指环成员中含有1～2个选自氮、氧的相同或不同杂原子的芳基；R1代表位于Ar1环上任意位置一个或多个取代基，取代基选自C1
‑
C4烷基、C1
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C4烷氧基、C1
‑
C4卤代烷基、卤素、酰基、羟基；R2代表位于Ar上任意位置一个或多个取代基，取代基选自氢、C1
‑
C4烷基、C1
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C4烷氧基、C1
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C4烷氨基、C1
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C4卤代烷基、卤素、苯基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、C1
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C4烷磺酰基、C1
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C4酰氨基、C1
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C4烷氨酰基；X可代表亚氨基、氧原子或化学键；m为1或2；n为0或1。2.根据权利要求1所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物，其特征在于，所述结构中：Ar1选自Ar2选自选自m为1，n为1。3.根据权利要求1或2所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)四氢喹唑啉
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2,4
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二酮类衍生物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
4.根据权利要求1或2所述的3
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(1,2,3
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三氮唑
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨付来，毛明轩，程诗曼，张晓进，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：