一种伏立康唑杂质化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种伏立康唑杂质化合物及其制备方法和应用。通过对伏立康唑的杂质研究过程中，首次发现了式(I)所示的伏立康唑杂质，并具体制备了式(I)的三氟乙酸盐(杂质A)。本发明专利技术提供了式(I)所示的伏立康唑的杂质的制备方法：路线短，反应条件温和，操作简单，收率高，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义。通过控制该杂质在伏立康唑制备过程中的含量，有利于用药安全性；此外，本发明专利技术合成得到的式(I)所示的杂质纯度高，可作为杂质研究的对照品用于伏立康唑含量的测定，对控制伏立康唑原料药及其制剂杂质研究有重要意义。原料药及其制剂杂质研究有重要意义。原料药及其制剂杂质研究有重要意义。原料药及其制剂杂质研究有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
一种伏立康唑杂质化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种伏立康唑杂质化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]伏立康唑(化学名称为(2R,3S(
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基(
‑3‑
(5
‑
氟嘧啶
‑4‑
基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)
‑2‑
丁醇)属于三唑类抗真菌药，能抑制真菌麦角甾醇的生物合成而起抗真菌作用，是一种广谱的抗真菌药，对念珠菌、曲霉菌等真菌均具有杀菌作用，是治疗严重曲霉菌感染的一线药物。具体可用于治疗侵袭性曲霉病、食道念珠菌病、对氟康唑耐药的其他真菌引起的严重侵袭性感染、足放线菌属和镰刀菌所引起的严重感染、以及假丝酵母菌感染等。
[0003]伏立康唑的结构式如下：
[0004][0005]根据国际公认的药品注册要符合人用药注册技术国际协调会(ICH)及欧洲药典等的要求，对药物中的杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料在合成、精制和储存过程中最有可能产生的实际存在和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。可见杂质的研究对药品质量和患者安全用药有着非常重要的意义。
[0006]目前已知的伏立康唑杂质包括杂质1
‑
10：
[0007][0008]尚有待发现伏立康唑新的杂质，以更好地控制用药安全性。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0010][0011]根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的盐例如为乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述药学上可接受的盐为式(I)化合物的三氟乙酸盐：
[0013][0014]本专利技术还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将伏立康唑、还原补氢试剂和酸性溶剂混合、反应，得到所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0015]优选地，所述制备方法包括以下步骤：
[0016](1)伏立康唑在酸性溶剂条件下反应，得到反应液；
[0017](2)步骤(1)得到的反应液加入还原补氢试剂反应，得到式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
[0018][0019]根据本专利技术的实施方案，步骤(1)所述酸性溶剂可以为有机酸，如有机羧酸，例如为乙酸、三氟乙酸或甲磺酸，优选三氟乙酸。
[0020]根据本专利技术的实施方案，步骤(1)所述伏立康唑与酸性溶剂的摩尔比为1:2
‑
1:80，例如为1:10
‑
1:50，优选1:30。
[0021]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述还原补氢试剂可以为氢气或有机硅试剂，所述有机硅试剂例如为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丙基硅烷，优选三乙基硅烷。
[0022]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述伏立康唑与还原补氢试剂的摩尔比可以为1:2
‑
1:20，例如1:5
‑
1:15，优选1:10。
[0023]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述反应的温度可以为50
‑
120℃，例如为70
‑
90℃，优选80℃、85℃。
[0024]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述反应的时间为3
‑
15h，例如5
‑
10h，示例性为7.5h。
[0025]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述反应完成后还进一步包括浓缩、析晶和/或重结晶、过滤洗涤、干燥的步骤。
[0026]根据本专利技术的实施方案，步骤(2)所述反应完成后还进一步包括加入甲苯浓缩，再加入乙腈使体系均相，然后滴加甲基叔丁基醚析出产品，过滤后用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥得到终产品。
[0027]本专利技术还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在伏立康唑原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。
[0028]本专利技术还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于伏立康唑杂质研究。
[0029]有益效果
[0030]本专利技术通过对伏立康唑的杂质研究过程中，首次发现了式(I)所示的伏立康唑杂质，并具体制备了杂质A。通过控制该杂质在伏立康唑制备过程中的含量，有利于用药安全性；此外，本专利技术合成得到的式(I)所示的杂质纯度高，可作为杂质研究的对照品用于伏立康唑含量的测定，对控制伏立康唑原料药及其制剂杂质研究有重要意义。
[0031]本专利技术提供了式(I)所示的伏立康唑的杂质的制备方法：路线短，反应条件温和，操作简单，收率高，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义，对制定和提高伏立康唑的质量标准提供了有效的数据支持，为伏立康唑的用药安全提供了有效保障。
[0032]依照本专利技术的制备方法制备的杂质的纯度≥99.9％，该杂质与伏立康唑能够有效分离，将该杂质加入到伏立康唑样品中进行测定，伏立康唑中该杂质峰显著加强，证明获得该杂质与样品中的杂质为同一物质。
附图说明
[0033]图1是实施例1制备的化合物的1H NMR图，溶剂为氘代二甲基亚砜。
[0034]图2是实施例1制备的化合物的MS图。
[0035]图3是实施例1制备的化合物的HPLC图。
具体实施方式
[0036]下文将结合具体实施例对本专利技术的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本专利技术，而不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均涵盖在本专利技术旨在保护的范围内。
[0037]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0038]实施例1杂质A的合成
[0039][0040]将伏立康唑(15g，1.0eq，来源：武汉易泰科技有限公司)、三氟乙酸(147g，30.0eq)、三乙基硅烷(50g，10.0eq)加至500mL三口瓶，升温至80℃反应7.5h。将体系倒入单口瓶，加入100mL甲苯，50℃浓缩至约30mL，加入50mL乙腈使体系均相，滴加甲基叔丁基醚250mL析固搅拌30min，过滤滤饼甲基叔丁基醚淋洗，烘干得白色固体12g，收率：60.1％，纯度约为99.9％。其核磁表征结果如图1所示，质谱图如图2所示，有关物质纯度表征结果如图3所示。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自为乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、棕榈酸酯、果胶酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式(I)化合物的三氟乙酸盐：4.权利要求1
‑
3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将伏立康唑、还原补氢试剂和酸性溶剂混合、反应，得到所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)伏立康唑在酸性溶剂条件下反应，得到反应液；(2)步骤(1)得到的反应液加入还原补氢试剂反应，得到式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖爽，梁飞，宋启义，李成云，王金国，李烁，
申请(专利权)人：北京新康哌森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：