氨基嘧啶酰胺制造技术

本发明专利技术提供了具有通式(I)的新型化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义；包含所述化合物的组合物；以及使用所述化合物的方法。以及使用所述化合物的方法。以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基嘧啶酰胺
[0001]本专利技术涉及用于在哺乳动物中进行治疗或预防的有机化合物，并且特别是涉及自粘蛋白(ATX)抑制剂(其为对溶血磷脂酸(LPA)产生的抑制剂并因此为LPA水平和相关信号传导的调节剂)，用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统的病症、呼吸系统的病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁郁积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥。
[0002]本专利技术提供了新型式(I)化合物，
[0003][0004]其中
[0005]R1、R2和R3独立地选自由以下项组成的组：
[0006]i)H，
[0007]ii)C1‑6‑
烷基，
[0008]iii)C2‑6‑
炔基，
[0009]iv)卤素，
[0010]v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，
[0011]vi)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，
[0012]vii)氰基，
[0013]viii)氰基
‑
C1‑6‑
烷基，
[0014]其中R1和R3中的至少一者不是H；
[0015]R4和R5独立地选自由以下项组成的组：
[0016]i)H，
[0017]ii)C1‑6‑
烷基，
[0018]或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或经取代的C3‑8‑
环烷基，其中经取代的C3‑8‑
环烷基被R6和R7取代；
[0019]R6和R7独立地选自由以下项组成的组：卤素、羟基或烷基；
[0020]或药用盐。
[0021]自粘蛋白(ATX)是分泌性酶，也称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)很重要。已经表明血浆LPA水平与ATX活性密切相关，并且ATX因此被认为是细胞外LPA的重要来源。使用原型ATX抑制剂的早期实验表明，此类化合物能够抑制小鼠血浆中的LPA合成活性。1970年代和1980年代初进行的工作证明LPA可以引发广泛的细胞应答，包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等。LPA通过向若干G蛋白偶联受体(GPCR)的信号传导来介导其作用；第一成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因
‑
1(vzg
‑
1)，但现在称为LPA受体。原型组现在由LPA1/Edg
‑
2/VZG
‑
1、LPA2/Edg
‑
4和LPA3/Edg
‑
7组成。
最近，已描述另外三种LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，这些受体与核苷酸选择性嘌呤能受体的关系比与原型LPA1
‑
3受体的关系更密切。ATX
‑
LPA信号传导轴参与大范围的生理和病理生理功能，包括例如神经系统功能、血管发育、心血管生理、生殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维化以及肥胖和/或其他代谢疾病(诸如糖尿病)。因此，ATX活性增加和/或LPA水平增加、LPA受体表达改变和对LPA应答的改变可能有助于与ATX/LPA轴相关的许多不同病理生理病症的引发、进展和/或结果。
[0022]根据本专利技术，式(I)化合物或其药用盐和酯可用于治疗或预防与自粘蛋白的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、病状或病症。
[0023]本文的式(I)化合物或其药用盐和酯抑制自粘蛋白活性并因此抑制LPA产生并调节LPA水平和相关信号传导。本文所述的自粘蛋白抑制剂可用作治疗或预防疾病或病症的药剂，在该药剂中有ATX活性和/或LPA信号传导参与、涉及疾病的病因学或病理学或以其他方式与至少一种疾病的症状相关。ATX
‑
LPA轴已暗示牵涉例如血管生成、慢性炎症、自身免疫疾病、纤维化疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼部病症、代谢病症(诸如肥胖和/或糖尿病)、病症(诸如胆汁郁积或其他形式的慢性瘙痒)以及急性和慢性器官移植排斥。
[0024]本专利技术的目的是式(I)化合物及其上述盐和酯及其作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、其药用盐或酯、所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的病状或病症的用途，特别是用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统的病症、呼吸系统的病症、血管和心血管病症、纤维化病症、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁郁积以及其他形式的慢性瘙痒和急性和慢性器官移植排斥反应的用途以及所述化合物、盐或酯用于生产用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症性病症、神经系统的病症、呼吸系统的病症、血管和心血管病症、纤维化疾病、癌症、眼部病症、代谢病症、胆汁郁积和其他形式的慢性瘙痒以及急性和慢性器官移植排斥的药物的用途。更特别地，式(I)化合物及其上述盐和酯以及其作为治疗活性物质的用途、制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、其药用盐或酯、所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼部病症，更特别地是青光眼的用途。
[0025]如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放的、非限制性的意义使用。
[0026]如本公开所用的冠词“一”和“一个”可以指该冠词的语法对象中的一个或多个(例如，至少一个)。以举例方式，“一个元素”可意指一个元素或多于一个元素。
[0027]术语“C1‑6‑
烷氧基”表示式
‑
O
‑
R
′
的基团，其中R
′
为C1‑6‑
烷基基团。C1‑6‑
烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特定示例为甲氧基和异丙氧基。
[0028]术语“C1‑6‑
烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另行说明，则烷基包含1至6个碳原子(C1‑6‑
烷基)或1至4个碳原子(C1‑4‑
烷基)。C1‑6‑
烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定烷基基团包括甲基、异丙基和叔丁基。当命名具有特定碳数的烷基残基时，可涵盖具有该碳数的所有几何异构体。因此，例如“丁基”可包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，并且“丙基”可包括正丙基和异丙基。
[0029]术语“C2‑6‑
炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C部
分)的不饱和的非支链或支链单价烃链。在一些实施例中，除非另有说明，否则炔基包含2个至6个碳原子(C2‑6‑
炔基)或2个至4个碳原子(C2‑4‑
炔基)。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物，其中R1、R2和R3独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)C1‑6‑
烷基，iii)C2‑6‑
炔基，iv)卤素，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，vi)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，vii)氰基，viii)氰基
‑
C1‑6‑
烷基，其中R1和R3中的至少一者不是H；R4和R5独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)C1‑6‑
烷基，iii)卤素，iv)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或经取代的C3‑8‑
环烷基，其中经取代的环烷基被R6和R7取代；R6和R7独立地选自由以下项组成的组：卤素、羟基或烷基；或药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)C1‑6‑
烷基，iii)C2‑6‑
炔基，iv)卤素，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，vi)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，vii)氰基；其中R1和R3中的至少一者不是H。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)C1‑6‑
烷基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成具有单氧的4元杂环烷基或经取代的C4‑
环烷基，其中经取代的环烷基被R6和R7取代。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R4和R5独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)甲基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环或经取代的C4‑
环烷基，其中经取代的环烷基被R6和R7取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R6和R7均为卤素；或者R6为羟基并且R7为烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6和R7均为氟；或者R6为羟基并且R7为甲基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)C1‑6‑
烷基，iii)C2‑6‑
炔基，iv)卤素，v)卤代
‑
C1‑6‑
烷基，vi)卤代
‑
C1‑6‑
烷氧基，vii)氰基；其中R1和R3中的至少一者不是H；R4和R5独立地选自由以下项组成的组：i)H，ii)甲基，或者，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环或经取代的C4‑
环烷基，其中经取代的环烷基被R6和R7取代；R6和R7均为氟；或者R6为羟基并且R7为甲基；或药用盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其选自(2
‑
((4
‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
基)甲酮；(2
‑
((4，6
‑
二氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
基)甲酮；(2
‑
((6
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
基)甲酮；(2
‑
((4，5
‑
二氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)氨基)嘧啶
‑5‑
基)(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
基)甲酮；
2
‑
((5
‑
(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
羰基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑6‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈；(S)
‑2‑
((5
‑
(6
‑
氧杂
‑1‑
氮杂螺[3.3]庚烷
‑1‑
羰基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)
‑6‑
氯
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑4‑
甲腈；(2
‑
((6
‑
氯
‑4‑
(二氟甲氧基)
‑
2，3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：安格丽卡，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：