一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法，通过将兰索拉唑在酸性条件下降解，调节pH，除去其余副产物后，结晶得产品。本发明专利技术提供的兰索拉唑酸降解杂质的合成方法，充分运用产品的性质，大大降低时间成本，减少了传统方法如液相制备带来的大量有机溶剂浪费和污染。染。染。

【技术实现步骤摘要】
一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]兰索拉唑(Lansoprozole)，其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，为苯并咪唑类化合物，口服吸收后转移至胃粘膜，在酸性条件下转化为活性代谢体，该活化体特异性地抑制胃壁细胞H
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ATP酶系统从而阻断胃酸分泌。兰索拉唑以剂量依赖方式抑制基础胃酸分泌以及刺激状态下的胃酸分泌，对胆碱和组胺H2受体无拮抗作用，用作治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾综合征。
[0003]兰索拉唑是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，由于引入了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增强，而且大大改善了生物活性，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形式与分泌有强有力的持久抑制作用，同时对胃黏膜有保护作用。该药口服及注射后吸收迅速，吸收范围和剂量成正比，耐受性和安全性好，因而被广泛应用。
[0004]兰索拉唑口服吸收后，在酸性条件下转化为活性代谢体，从而发挥生物活性。兰索拉唑在酸性条件下极不稳定，因此研究其酸性降解杂质具有非常重大的意义，通过对兰索拉唑生产中杂质的定性以及定量分析，从而提高兰索拉唑的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
[0005]中国色谱学报对兰索拉唑酸降解产物已有报道，并对其进行了结构确证，其提供的获取方法为通过降解液液相制备获得。但由于兰索拉唑酸性降解该杂质含量较少，主要副产物为色素和兰索硫醚。并且，即使优化液相制备方法，其降解完产品的含量仅为约3％。因此，利用液相制备的方法无法满足该杂质作为对照品大量制备的要求，需要多次制备才能获得纯度较高的产品，制备损失非常大大，成本非常高。

技术实现思路

[0006]为改善上述问题，本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，即兰索拉唑酸性降解杂质的制备方法：将化合物L加入酸溶液中反应，可得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
[0007][0008]其中，A为酸根离子，所述酸根离子选自硫酸根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、三氟乙酸根离子、草酸根离子、对甲苯磺酸离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为氯离子；
[0009]根据本专利技术的实施方案，所述酸溶液可以为酸的水溶液，例如可以为盐酸水溶液；所述酸溶液的浓度可以为0.01-12mol/L，例如为0.05-8mol/L，示例性为0.05mol/L、0.1mol/L、0.2mol/L、0.5mol/L、1mol/L、2mol/L、3mol/L、5mol/L、8mol/L；
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述化合物L与酸溶液的质量体积比可以为1:3-1:100g/mL，例如为1:10-1:90g/mL，示例性为1:10g/mL、1:20g/mL、1:30g/mL、1:40g/mL、1:50g/mL、1:60g/mL、1:70g/mL、1:80g/mL、1:90g/mL。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述反应的时间为0.5-6h，例如为1-5h，示例性为1h、2h、3h、4h、5h；
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述反应的反应温度为10-40℃，例如为例如为20-30℃，示例性为15℃、20℃、25℃、30℃、35℃；
[0013]本专利技术还提供上述化合物的纯化方法，包括：将上述制备方法中的到的反应液pH调节到4-12，过滤，滤液萃取、干燥、浓缩后得到粗品，粗品结晶得到纯化后的产品。
[0014]根据本专利技术的实施方案，所述调节pH可分为两次调节，第一次pH调节到4-7，例如，pH调至5-6；过滤后滤液第二次pH调节到7-12，例如调至8、9、10或11；
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述pH调节可以使用无机碱，所述无机碱可以为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵中的至少一种，示例性为碳酸氢钠。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述结晶时用到的溶剂可以为乙腈、乙酸乙酯或丙酮中的至少一种，示例性为乙腈；
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述结晶时用到的粗品与溶剂的质量体积比为1:1-8g/mL，例如为1:2-5g/mL，示例性为1:2g/mL、1:3g/mL、1:4g/mL、1:5g/mL、1:6g/mL、1:7g/mL、1:8g/mL。
[0018]本专利技术还提供所述制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于兰索拉唑杂质研究。
[0019]有益效果
[0020]本专利技术提供的该杂质的制备方法，通过调节反应体系的酸碱性，优先析出反应产生的色素和兰索硫醚，最后通过萃取的方法拿到产品，再经过结晶得方式纯化得到合格产品。本专利技术通过化学方法制备得到产品，操作简便快速，收率高达10％，且纯度高达99％以上。因此，本专利技术的制备方法成本较低，更易获得可商业化的产品。
附图说明
[0021]图1为实施例中终产品的1H NMR图谱，溶剂为氘代DMSO；
[0022]图2为实施例中终产品的MS图谱；
[0023]图3为实施例中终产品的HPLC图谱；
具体实施方式
[0024]下文将结合具体实施例对本专利技术的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本专利技术，而不应被解释为对本专利技术保护范围的限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均涵盖在本专利技术旨在保护的范围内。
[0025]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已
知方法制备。
[0026]实施例
[0027]于2L三口瓶，加入0.2mol/L盐酸水溶液(1L)，室温搅拌下缓慢分批加入兰索拉唑(20g)，约25min加毕，体系逐渐由淡黄色变为橘红色乳状。加毕室温搅拌反应1小时。原料反应完毕，用碳酸氢钠固体调节反应液pH到7，析出大量棕灰色固体，过滤。母液继续用碳酸氢钠固体调节pH到8，析出大量棕黄色固体，过滤。将母液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠洗有机相三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至剩余少量乙酯，过滤，滤饼鼓风干燥至恒重得粗品1.9g，将粗品加入4mL乙腈，升温至回流溶清，降温到室温搅拌2h，过滤，鼓风干燥至恒重，得纯品白色固体1.7g，收率：10％，纯度：99.47％。1H NMR谱图如图1所示，MS谱图如图2所示，HPLC谱图如图3所示。
[0028]以上，对本专利技术的实施方式进行了说明。但是，本专利技术不限定于上述实施方式。凡在本专利技术的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，将化合物L加入酸溶液中反应，得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；其中，A为酸根离子，所述酸根离子选自硫酸根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、三氟乙酸根离子、草酸根离子、对甲苯磺酸离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为氯离子。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液可以为酸的水溶液，例如可以为盐酸水溶液；所述酸溶液的浓度为0.01-12mol/L，例如为0.05-8mol/L。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物L与酸溶液的质量体积比可以为1:3-1:100g/mL，例如为1:10-1:90g/mL。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为0.5-6h，例如为1-5h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10-40℃，例如为20-30℃。6.根据权利要求1-5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑祖爽，梁飞，宋启义，李成云，
申请(专利权)人：北京新康哌森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：