一种异喹啉-1,3（2H,4H）-二酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，一种异喹啉

【技术实现步骤摘要】
一种异喹啉
‑
1,3(2H,4H)
‑
二酮衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学的
，涉及一种异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮衍生物，具体涉及异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮衍生物制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]沙利度胺为小分子谷氨酸衍生物，具有很强的免疫调节作用，研究证明该类化合物为CRBN的配体，可通过CRBN
‑
CRL4泛素连接酶引起转录因子IKZF1 和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解，从而起到抗肿瘤作用。
[0003]第二代免疫调节药物来那度胺相较沙利度胺具有更强的免疫调节作用及抗肿瘤活性，且毒副作用较小，已被批准用于骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等血液系统疾病的治疗。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，同样具有直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及抑制血管新生等作用。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术目的在于提供一种异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮衍生物。具体为含有异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮片段的化合物及其制备方法，以及该类化合物在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
[0006]本专利技术涉及通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]R1选自氢、氨基、硝基、羟基、C1
‑
C8烷基，C1
‑
C8烷氧基；
[0010]R2、R3独立地选自H或C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基；
[0011]优选：R1选自H、氨基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基；R2、R3独立地选自H、 C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基；
[0012]进一步优选：R1选自氢，氨基或甲氧基；R2，R3选自氢或甲基。
[0013]本专利技术的典型化合物包括，但不限于：
[0014][0015]此外，本专利技术包括药物组合物，该组合物含有通式I化合物和药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本专利技术的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其它不利作用，例如过敏反应。
[0016]本专利技术的药物组合可配置成若干剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形剂，例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬剂，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
[0017]用于本专利技术药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
[0018]通过体外活性筛选，我们发现本专利技术化合物具有抗肿瘤活性，因此本专利技术化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺癌，结肠直肠癌，肺癌，小细胞肺癌，胃癌，肝癌，血癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头颈癌，皮肤或眼内黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，肛区癌，结肠癌，乳腺癌，输卵管癌，子宫内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，霍奇金病，食道癌，小肠癌，内分泌腺癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，CNS肿瘤，原发性CNS淋巴瘤，脊髓肿瘤，脑干胶质瘤和垂体腺瘤；但不限于此。
[0019]本专利技术化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者与一种或多种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时，顺序或隔开给药来实现。
[0020]下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本专利技术的范围。
[0021]下面的合成路线描述了本专利技术的通式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些
路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本专利技术的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
[0022]合成路线一：
[0023][0024]合成路线二：
[0025][0026]按照本专利技术的通式I化合物，合成路线中各取代基如
技术实现思路
部分所定义。
[0027]本专利技术制备方法操作简单，条件温和，所得化合物抗肿瘤作用显著。
具体实施方式
[0028]以下结合实施例用于进一步描述本专利技术，但这些实施例并非限制着本专利技术的范围。
[0029]实施例1：2
‑
(2，6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮(1)合成
[0030][0031]邻羧基苯乙酸酐(1.0g，6.2mmol)，3
‑
氨基哌啶
‑
2，6
‑
二酮盐酸盐(1.0g， 6.1mmol)，无水乙酸钠(0.85g，6.2mmol)加入到乙酸50mL中，回流反应 24h，减压蒸干，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚1∶2)得化合物(1)1.5g，产率90％。
[0032]1H
‑
NMR(400MHz，DMSO)：10.94(s，1H)，7.99
‑
8.12(m，1H)，7.70(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.47
‑
7.53(m，1H)，7.41
‑
7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，5.57
‑
5.66(m，1H)， 4.19
‑
4.31(m，2H)，2.83
‑
2.92(m，1H)，2.43
‑
2.57(m，2H)，1.89
‑
1.96(m，1H)； LCMS【M+H】
+
：273.3。
[0033]实施例2：2
‑
(2，6
‑
二氧哌啶
‑3‑
基)异喹啉
‑
1，3(2H，4H)
‑
二酮(2)合成
[0034]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、氨基、硝基、羟基、C1
‑
C8烷基，C1
‑
C8烷氧基；R2、R3独立地选自H或C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8烷氧基，条件是所述化合物不为：2.如权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中R1选自H、氨基、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基；R2、R3独立地选自H、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基。3.如权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐：其中：R1选自氢，氨基或甲氧基；R2，R3选自氢或甲基。4.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐：选自，
5.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：路海滨，刘一霖，徐颖菊，杨福伟，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：