含环丙基的核输出蛋白抑制剂制造技术

本申请属于药物化学领域，提供了一种含环丙基的核输出蛋白抑制剂及其制备方法，并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
含环丙基的核输出蛋白抑制剂


[0001]本申请属于药物化学领域，提供了一种含环丙基的核输出蛋白抑制剂及其制备方法，并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]核输出蛋白
‑
1(exportin
‑
1(也称为CRM
‑
1和XPO
‑
1)已成为一种关键的“载体”蛋白，用于将一些关键的生长调节蛋白和肿瘤抑制因子从真核细胞的细胞核转运到细胞质。当输出蛋白
‑
1的外排变得异常高时(例如，由于过度表达的XPO
‑
1产生)，这些核调节因子的耗尽可触发各种各样的疾病。
[0003]XPO1是转运肿瘤抑制因子(例如p53、p27、FOXO1、IkB)的唯一核输出因子，并且它在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤(例如GBM、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、AML、MM、CLL和NHL)中过表达。在此，XPO1致癌的主要要点是XPO1蛋白在多种类型的癌细胞中过表达，并且与增殖的细胞周期相关联，耗尽了细胞核中的肿瘤抑制蛋白(例如p53、p27、FOXO1、IkB)，这允许了癌细胞的生长(例如M.L.Crochiere等人，Oncotarget v.7，第1863
‑
1877页(2015))。通常，选择性核输出抑制因子(Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE)化合物是一类小分子，它们通过与Exportin 1(XPO1，也称为CRM1(染色体维持蛋白1))的货物结合口袋中的第528位半胱氨酸(Cys528)共价结合而抑制货物蛋白(cargo protein)的核输出，并发挥抗增殖作用。XPO1与细胞核中活化的小G
‑
蛋白Ran(Ran
‑
GTP)之间的相互作用促进了与货物蛋白的结合，该货物蛋白包含被称为核输出信号(nuclear export signal，NES)的疏水性残基的短氨基酸序列。
[0004]根据临床前结果，许多炎症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病也涉及类似的病理。因此，例如糖皮质激素是广泛使用的抗炎和免疫调节药物，其疗效/作用机制主要是基于恢复足够的类固醇激活的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)来干扰转录因子如NF
‑
κB在细胞核中的过度活性。
[0005]如今，虽然抑制由过量XPO
‑
1外排引起的疾病的药物已经被美国FDA证明具有临床疗效，但许多疾病仍迫切需要新的药物治疗。
[0006]专利技术详述
[0007]本申请提供了式I化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
[0008][0009]其中，
[0010]R1选自
‑
NH2、C1‑6烷基
‑
O
‑
、C1‑6烷基
‑
NH
‑
或(C1‑6烷基)2N
‑
；
[0011]环A选自C6‑
10
芳环或5
‑
10元杂芳环基；
[0012]R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
10元杂环烷基取代的C1‑6烷基、R
a
NH
‑
、(R
a
)2N
‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
、C1‑6烷基
‑
S
‑
、卤代C1‑6烷基
‑
O
‑
或卤代C1‑6烷基
‑
S
‑
；
[0013]R
a
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环烷基，所述R
a
任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷基O
‑
或3
‑
10元杂环烷基的基团取代；
[0014]n选自0、1、2、3或4。
[0015]在一些实施方案中，所述R1选自
‑
NH2、C1‑4烷基
‑
O
‑
或C1‑4烷基
‑
NH
‑
或(C1‑4烷基)2N
‑
。
[0016]在一些实施方案中，所述R1选自
‑
NH2、C1‑3烷基
‑
O
‑
或C1‑3烷基
‑
NH
‑
或(C1‑3烷基)2N
‑
。
[0017]在一些实施方案中，所述R1选自
‑
NH2、异丙基
‑
O
‑
或甲基
‑
NH
‑
。在一些实施方案中，所述R1选自
‑
NH2、或异丙基
‑
O
‑
。在一些实施方案中，所述R1选自
‑
NH2。
[0018]在一些实施方案中，环A选自苯基或5
‑
10元杂芳环基。在一些实施方案中，环A选自5元、6元、7元、8元、9元或10元杂芳环基。在一些实施方案中，环A选自5
‑
6元或9
‑
10元杂芳环基。在一些实施方案中，环A选自5
‑
6元杂芳环基。在一些实施方案中，环A选自9
‑
10元杂芳环基。
[0019]在一些实施方案中，环A选自嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、哒嗪基、喹啉基、吲唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、异噻唑基、噁唑基或吲哚基。
[0020]在一些实施方案中，环A选自嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、哒嗪基、喹啉基、吲唑基、噻唑基或吡啶基。
[0021]在一些实施方案中，环A选自在一些实施方案中，环A选自
[0022]在一些具体实施方案中，环A选自
[0023]在一些实施方案中，所述R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、3
‑
6元杂环烷基取代的C1‑4烷基、R
a
NH
‑
、(R
a
)2N
‑
、C1‑4烷基
‑
O
‑
、C1‑4烷基
‑
S
‑
、卤代C1‑4烷基
‑
O
‑
或卤代C1‑4烷基
‑
S
‑
。
[0024]在一些实施方案中，所述R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、3
‑
6元杂环烷基取代的C1‑3烷基、R
a
NH
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：其中，R1选自
‑
NH2、C1‑6烷基
‑
O
‑
、C1‑6烷基
‑
NH
‑
或(C1‑6烷基)2N
‑
；环A选自C6‑
10
芳环或5
‑
10元杂芳环基；R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
10元杂环烷基取代的C1‑6烷基、R
a
NH
‑
、(R
a
)2N
‑
、C1‑6烷基
‑
O
‑
、C1‑6烷基
‑
S
‑
、卤代C1‑6烷基
‑
O
‑
或卤代C1‑6烷基
‑
S
‑
；R
a
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环烷基，所述R
a
任选地被一个或多个选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑6烷基、C1‑6烷基O
‑
或3
‑
10元杂环烷基的基团取代；n选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述R1选自
‑
NH2、C1‑4烷基
‑
O
‑
或C1‑4烷基
‑
NH
‑
或(C1‑4烷基)2N
‑
；或者，所述R1选自
‑
NH2、C1‑3烷基
‑
O
‑
或C1‑3烷基
‑
NH
‑
或(C1‑3烷基)2N
‑
；或者，所述R1选自
‑
NH2、异丙基
‑
O
‑
或甲基
‑
NH
‑
；或者，所述R1选自
‑
NH2、或异丙基
‑
O
‑
；或者，所述R1选自
‑
NH2。3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，环A选自苯基或5
‑
10元杂芳环基；或者，环A选自5元、6元、7元、8元、9元或10元杂芳环基；或者，环A选自5
‑
6元或9
‑
10元杂芳环基；或者，环A选自5
‑
6元杂芳环基；或者，环A选自9
‑
10元杂芳环基；或者，环A选自嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、哒嗪基、喹啉基、吲唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、异噻唑基、噁唑基或吲哚基；或者，环A选自嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、哒嗪基、喹啉基、吲唑基、噻唑基或吡啶基；或者，环A选自或者，环A选自或者，环A选自
4.如权利要求1
‑
3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体，所述R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、3
‑
6元杂环烷基取代的C1‑4烷基、R
a
NH
‑
、(R
a
)2N
‑
、C1‑4烷基
‑
O
‑
、C1‑4烷基
‑
S
‑
、卤代C1‑4烷基
‑
O
‑
或卤代C1‑4烷基
‑
S
‑
；或者，所述R选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑3烷基、卤代C1‑3...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘飞，彭岩，周佳伟，姜帅帅，顾佳佳，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：