一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法。该二丁酰环磷腺苷钙的制备方法包括如下步骤：(1)环磷腺苷和缚酸剂进行反应，得到环磷腺苷三乙胺盐；(2)步骤(1)得到的环磷腺苷三乙胺盐、催化剂和正丁酸酐进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷三乙胺盐；(3)步骤(2)得到的二丁酰环磷腺苷三乙胺盐和钙盐进行成盐反应；成盐反应后，直接析晶，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；(4)对步骤(3)得到的二丁酰环磷腺苷钙粗品进行精制，得到二丁酰环磷腺苷钙。本发明专利技术中二丁酰环磷腺苷钙的制备方法生产周期短，有利于工业化生产，具有较大的应用价值；且制得的二丁酰环磷腺苷钙收率和纯度均较高。二丁酰环磷腺苷钙收率和纯度均较高。

【技术实现步骤摘要】
一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法。

技术介绍

[0002]二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷(cAMP)酰化后成盐制得的产品。二丁酰环磷腺苷钙属于蛋白激酶致活剂，可用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，也可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。化合物结构如下：
[0003][0004]目前工业上合成二丁酰环磷腺苷钙的主要方法为CN 105566424B中，以环磷腺苷为原料，与三乙胺在非质子溶剂下制备环磷腺苷三乙胺盐，然后以丁酸酐为酰化剂，在有机非质子溶剂中合成二丁酰环磷腺苷钙，再经连续洗涤的方法、反向萃取得二丁酰环磷腺苷产品，生产周期为3
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4天，粗品收率为78％
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82％，产品总收率为70％
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75％，产品纯度为98％
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98.5％。但是，该工艺在水中经过反复萃取，容易水解，且酰化反应时间长，反应收率低，后处理复杂，产物纯度低。
[0005]因此，亟需提供一种生产周期短，有利于工业化生产的二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，且二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度均较高。

技术实现思路

[0006]本专利技术主要是为了克服现有技术中二丁酰环磷腺苷钙的制备方法存在的生产周期长、不利于工业化生产，无法同时实现收率和纯度均较高的缺陷，而提供了一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法。本专利技术提供的二丁酰环磷腺苷钙制备方法不仅生产周期短，有利于工业化生产，还能实现产品收率和纯度均较高的效果。
[0007]本专利技术主要是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
[0008]本专利技术的技术方案之一为：一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法。该二丁酰环磷腺苷钙的制备方法包括如下步骤：
[0009](1)环磷腺苷和缚酸剂进行反应，得到环磷腺苷三乙胺盐；
[0010]其中，所述缚酸剂为三乙胺；
[0011]所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N
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二甲基甲酰胺、N,
N
‑
二甲基乙酰胺、N,N
‑
二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、吡啶、和环己烷中的一种或多种；
[0012](2)步骤(1)得到的环磷腺苷三乙胺盐、催化剂和正丁酸酐进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷三乙胺盐；
[0013]其中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比为1：(0.003
‑
0.1)；
[0014](3)步骤(2)得到的二丁酰环磷腺苷三乙胺盐和钙盐进行成盐反应；所述成盐反应后，直接析晶，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；
[0015](4)对步骤(3)得到的二丁酰环磷腺苷钙粗品进行精制，得到二丁酰环磷腺苷钙。
[0016]本专利技术步骤(1)中，所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂优选包括甲醇、乙醇或乙腈。
[0017]更优选地，所述溶剂中不包括水。采用不包括水的溶剂，可有利于后处理过程中用不良溶剂直接析晶，无需通过萃取、蒸馏和调整pH值等较为复杂的后处理工艺，有效避免了由于大量使用水导致水解杂质的产生，提高了二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度。
[0018]本专利技术步骤(1)中，优选地，所述环磷腺苷和所述缚酸剂混合均匀后，在加热条件下反应。所述加热的温度可为本领域常规，例如40℃～90℃。
[0019]本专利技术步骤(1)中，所述环磷腺苷与所述缚酸剂的摩尔比可为本领域常规，例如1：(0.5
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10.0)，优选为1：(1
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5)，例如1：(1.1
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2)。
[0020]本专利技术步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比优选为1：(0.005
‑
0.02)，例如1：0.016。
[0021]本专利技术步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述正丁酸酐的摩尔比可为1：(0.9
‑
20.0)，优选为1：(6
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14)，更优选为1：(7
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13)，例如1:12.14。
[0022]本专利技术步骤(2)中，所述催化剂可为吡啶和/或4
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二甲氨基吡啶，优选为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0023]本专利技术步骤(2)中，所述酰化反应优选为将所述催化剂和所述正丁酸酐滴加入所述三乙胺盐中进行。
[0024]本专利技术步骤(2)中，所述酰化反应的温度可为60℃
‑
110℃；优选为80℃
‑
90℃。
[0025]本专利技术步骤(2)中，所述酰化反应的时间可为2h
‑
8h，例如5h。
[0026]本专利技术步骤(2)中，所述酰化反应可为本领域常规，例如在搅拌条件下进行。优选在加压条件下进行。所述加压的压力可为0MPa
‑
5MPa；优选为1MPa
‑
3MPa。
[0027]本专利技术步骤(2)中，本领域技术人员可以理解，所述正丁酸酐在常温下一般为液体。优选地，所述正丁酸酐以溶液的形式加入，所述溶液的溶剂如步骤(1)中所述。
[0028]更优选地，步骤(1)和步骤(2)中溶剂的种类相同。
[0029]更优选地，所述酰化反应的过程中，所述溶液的溶剂相对于每克环磷腺苷的用量为2mL
‑
100mL。
[0030]本专利技术步骤(3)中，所述环磷腺苷和所述钙盐的摩尔比为1：(0.3
‑
2.0)。
[0031]本专利技术步骤(3)中，所述钙盐以溶液的形式加入，所述溶液的溶剂为乙醇、水、甲醇中的一种或多种。
[0032]本专利技术步骤(3)中，所述钙盐可为本领域常规，优选为氯化钙。
[0033]本专利技术步骤(3)中，所述成盐反应的温度可为0℃
‑
80℃，优选为20℃
‑
80℃，更优选
为20℃
‑
60℃。
[0034]本专利技术步骤(3)中，所述成盐反应的时间可为1h
‑
2h，优选为1.5h。
[0035]本专利技术步骤(3)中，所述成盐反应可为本领域常规，例如在搅拌条件下进行。
[0036]本专利技术步骤(3)中，所述析晶可为本领域常规，例如在搅拌的条件下进行。
[0037]本专利技术步骤(3)中，所述析晶采用的溶剂可为二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、N,N
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二乙基甲酰胺、异丙醇、环己烷、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或多种；优选为甲基叔丁基醚、甲醇、丙酮、甲苯或石油醚。
[0038]本专利技术步骤(3)中，根据本领域常规，所述析晶后，一般还包括抽滤。所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)环磷腺苷和缚酸剂进行反应，得到环磷腺苷三乙胺盐；其中，所述缚酸剂为三乙胺；所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、N,N
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二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、吡啶、和环己烷中的一种或多种；(2)步骤(1)得到的环磷腺苷三乙胺盐、催化剂和正丁酸酐进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷三乙胺盐；其中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比为1：(0.003
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0.1)；(3)步骤(2)得到的二丁酰环磷腺苷三乙胺盐和钙盐进行成盐反应；所述成盐反应后，直接析晶，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；(4)对步骤(3)得到的二丁酰环磷腺苷钙粗品进行精制，得到二丁酰环磷腺苷钙。2.如权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，其特征在于，所述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法满足下述条件I和/或II：I、步骤(1)中，所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂优选包括甲醇、乙醇或乙腈；II、步骤(1)中，所述环磷腺苷与所述缚酸剂的摩尔比为1：(0.5
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10.0)，优选为1：(1
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5)，例如1：(1.1
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2)。3.如权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，其特征在于，所述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法满足下述条件a～c中的一个或两个以上：a、步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比为1：(0.005
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0.02)，例如1：0.016；b、步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述正丁酸酐的摩尔比为1：(0.9
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20.0)，优选为1：(6
‑
14)，更优选为1：(7
‑
13)，例如1:12.14；c、步骤(2)中，所述催化剂可为吡啶和/或4
‑
二甲氨基吡啶，优选为4
‑
二甲氨基吡啶；优选地，所述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法同时满足条件a～c。4.如权利要求1所述的二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，其特征在于，所述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法满足下述条件
①
～
③
：
①
、步骤(2)中，所述酰化反应的温度为60℃
‑
110℃；优选为80℃
‑
90℃；
②
、步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：江锡铭，杨康，王伟娟，俞伟，杨秀龙，
申请(专利权)人：上海上药第一生化药业有限公司，
类型：发明
国别省市：