用于治疗癌症的核苷类衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有新颖结构的核苷类化合物及其盐和其制备方法。所述的核苷类化合物及其盐在体内表现出较强的抑制肿瘤增殖的作用，并且没有表现出明显的副作用。同时，本发明专利技术的化合物没有明显的胃部刺激作用与肾毒性，在对癌症的治疗中显示出较好的医药应用前景。在对癌症的治疗中显示出较好的医药应用前景。在对癌症的治疗中显示出较好的医药应用前景。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的核苷类衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及一类具有抗癌作用的化合物、药物组合物、以及此类化合物的合成方法。进一步地，本专利技术提供一类核苷类化合物的组合物和组合，以及它们在癌症治疗中的作用。

技术介绍

[0002]癌症是一种严重危害人类生命健康的疾病，临床表现主要有发热、消瘦、失眠、感染等、腹痛、头痛、肢体无力等症状。根据WHO(World Health Organization)预测，2020年全球癌症的发病达到2000万人，死亡人数约1000万人，癌症依然可能成为本世纪人类面临的第一杀手，严重影响人类的身心健康，甚至对人类的生存构成最严重的威胁。
[0003]目前癌症的治疗主要依靠化疗方法，抗癌药物种类繁多，作用机理、适应症及临床使用中有着巨大差异。抗癌药物主要的机制包括：(1)通过阻止核糖核酸(RNA)，脱氧核糖核酸(DNA)，或蛋白质的合成抑制细胞增殖，进而引起癌细胞凋亡；(2)通过改变激素水平抑制癌细胞增殖。在抗癌类药物中核苷类药物占有较大比重，其主要是利用电子等排原理，将DNA复制过程中所需的核苷类单元物质经过化学结构修饰，在细胞内经过磷酸化，抑制核苷三磷酸(NTP)的合成干扰DNA或RNA分子的复制、竞争性地抑制DNA聚合酶等作用阻止癌细胞的增殖，最终导致癌细胞凋亡。目前市场上的核苷类抗癌药物主要有以下几种：(1)硫鸟嘌呤(Tioguanine,6
‑
TG)和硫唑嘌呤(Azathioprine)等嘌呤类似物，可以抑制次黄嘌呤的转变过程，可用于白血病的治疗，但目前此类药物的研究较少；(2)鸟嘌呤类药物如核苷类药物奈拉滨(Nelarabine)为9
‑
β+D
‑
阿糖呋喃糖鸟嘌呤的前药，在T细胞内比在B细胞内累积得更快更多，对T细胞有更强的抑制作用，可以用于化疗无作用或者复发的急性T
‑
细胞淋巴母细胞性淋巴瘤有明显的治疗作用，但是该药物可引起明显胸痛，甚至对中枢神经具有毒性；(3)腺苷类似物如氟达拉滨(Fludarabine)、氯法拉滨(Clofarabine)等，主要用于治疗B细胞淋巴细胞性白血病，但是对多种癌症的治疗效果欠佳；(4)尿嘧啶或尿苷类药物，如5
‑
氟尿嘧啶主要通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，进而阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，以此干扰DNA的合成。但此类药物具有较差的选择性，并且会引起严重的消化道疾病；(5)胞苷类似物如阿糖胞苷(Cytarabine)，此类产品研究较多，上市多个品种，主要通过转化为阿糖胞苷三磷酸，抑制癌细胞DNA的合成引起癌细胞凋亡。但是此类药物容易引起骨髓抑制、血小板减少等副作用。
[0004]核苷类物质具有多种结构，通过不同的机制发挥抗癌作用，目前仍然是抗癌药物研究的热点，但是后期仍然面临着需要开发更理想的核苷类抗癌药物，不仅需要考虑在提高药效、提高生物利用度、降低不良反应方面深入研究，更要在药物转运、药代动力学、药物代谢、靶向作用等方面寻求突破。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的是提供一系列具有新颖结构的核苷类化合物及其盐，以及此类
化合物的制备方法。
[0006]本专利技术的另一个目的是提供的化合物及其组合物在体内具有显著的抑制肿瘤增殖的作用，并且没有表现出明显的毒副作用。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供的化合物及其组合物没有明显的胃部刺激作用，同时没有明显的肾毒性，达到了意想不到的效果。
[0008]除本文另有特殊说明，本专利技术使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。
[0009]进一步地，本专利技术提供的化合物，其具有下式(I)结构：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体，并且其中：
[0012]W选自
‑
O
‑
、或不存在；
[0013]m选自1、2、3、或者4；
[0014]R1选自氢、氘、氟、羟甲基、羟乙基、苯基、C1
‑
C6线性或支链烷基；
[0015]R2选自氢、氘、氟、氰基、羟甲基、羟乙基、苯基、C1
‑
C6线性或支链烷基、C2
‑
C6线性或支链烯基、C2
‑
C6线性或支链炔基；
[0016]R3选自氢、羟基、氟、
‑
OR5、
‑
O(C＝O)R5；
[0017]R4选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、
‑
(C＝O)R5；其中所述的烷基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基、C1
‑
C6线性或支链烷氨基；
[0018]R5选自C1
‑
C6线性或支链烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基；
[0019]W选自
‑
O
‑
时，L选自氢、
‑
(C＝O)R5、或与R4直接结合形成基团如下结构式(I
‑
1)的形式：
[0020][0021]W不存在时，L选自
[0022]n选自1、或2；
[0023]Y选自
‑
(C＝O)
‑
、或不存在；
[0024]R
a
、R
b
分别独立地选自氢、氘、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基或R
a
、R
b
相连成环；
[0025]R6选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基、3
‑
元至6
‑
元环的单环或双环杂环基、
‑
CH2O(C＝O)R
11
、
‑
CH2O(C＝O)OR
11
；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1
‑
C16线性或支链烷基、C1
‑
C16线性或支链烷氧基；
[0026]R7、R8各自独立地选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基、(C1
‑
C6线性或支链烷基)C6
‑
C15芳基、3
‑
元本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其具有下式(I)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体，并且其中：W选自
‑
O
‑
、或不存在；m选自1、2、3、或者4；R1选自氢、氘、氟、羟甲基、羟乙基、苯基、C1
‑
C6线性或支链烷基；R2选自氢、氘、氟、氰基、羟甲基、羟乙基、苯基、C1
‑
C6线性或支链烷基、C2
‑
C6线性或支链烯基、C2
‑
C6线性或支链炔基；R3选自氢、羟基、氟、
‑
OR5、
‑
O(C＝O)R5；R4选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、
‑
(C＝O)R5；其中所述的烷基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、羟基、羧基、三氟甲基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基、C1
‑
C6线性或支链烷氨基；R5选自C1
‑
C6线性或支链烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基；其中所述的烷基、环烷基、芳基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基；W选自
‑
O
‑
时，L选自氢、
‑
(C＝O)R5、或与R4直接结合形成基团如下结构式(I
‑
1)的形式：W不存在时，L选自n选自1、或2；Y选自
‑
(C＝O)
‑
、或不存在；R
a
、R
b
分别独立地选自氢、氘、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基或R
a
、R
b
相连成环；R6选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
‑
C6线性或支链烷氧基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基、3
‑
元至6
‑
元环的单环或双环杂环基、
‑
CH2O(C＝O)R
11
、
‑
CH2O(C＝O)OR
11
；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1
‑
C16线性或支链烷基、C1
‑
C16线性或支链烷氧基；R7、R8各自独立地选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、C3
‑
C6环烷基、C6
‑
C15芳基、(C1
‑
C6线性或支链烷基)C6
‑
C15芳基、3
‑
元至6
‑
元环的单环或双环杂环基、
‑
CH2O(C＝O)R
11
、
‑
CH2O(C
＝O)OR
11
、或R7、R8相连成环；其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂环基可独立任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1
‑
C16线性或支链烷基、C1
‑
C16线性或支链烷氧基、C1
‑
C6线性或支链烷氨基；R9选自氢、C1
‑
C6线性或支链烷基、C1
‑
C6线性或支链烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：付海舰，侯雯，李海德，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：