一种阿兹夫定及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物。本发明专利技术提供的制备方法，避免了在GMP步骤有毒有害和/或危险试剂和苛刻反应条件，总收率显著提高，反应可重复性和可放大性显著改善，更为适合工业化合成。适合工业化合成。适合工业化合成。

【技术实现步骤摘要】
一种阿兹夫定及其中间体的制备方法


[0001]本申请属于药物合成工艺领域，且特别涉及一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]阿兹夫定(Azvudine)，化学名：1
‑
(4
‑
叠氮
‑2‑
脱氧
‑2‑
氟
‑
β
‑
D
‑
呋喃核糖基)胞嘧啶,是一种核苷类逆转录酶抑制剂可用于治疗艾滋病与新型冠状病毒感染。其分子式如下：
[0003][0004]目前阿兹夫定的合成方法主要有以下几种：
[0005]1.Smith DB,et al.The design,synthesis,and antiviral activity of 4'
‑
azidocytidine analogues against hepatitis C virus replication:the discovery of 4'
‑
azidoarabinocytidine.J Med Chem.2009；52(1):219
‑
223.报道了以4
’‑
叠氮基
‑
尿嘧啶核苷为原料，先通过脱水反应合成2,2
’‑
环氧尿苷，随后经过氟代得到2
‑
氟代尿嘧啶核苷，之后再经过三氯氧磷的氯代和氨解得到最终产品阿兹夫定，作者还在文章中报道了另外一种合成的方法，使用2
‑
氟尿嘧啶核苷为原料首先合成4
’‑
叠氮
‑
尿嘧啶核苷，再经过三氯氧磷氯代咪唑取代一锅法得到4
‑
咪唑基核苷，再经过氨解得到最终产品，文章中报道了两种方法都是先氯代再氨解得到最终产品。氨解过程中还需要脱除保护基，反应过程中使用了污染较为严重三氯氧磷等试剂。
[0006]2.CN101177442A报道了一种以氟糖经过多步反应得到4
’‑
叠氮基尿嘧啶核苷，再经过氯代，氨解，同时脱除保护基。该反应过程相较于上一种方法较为简单，但同样使用污染较为严重的三氯氧磷，在倒数第二步使用了银试剂，导致成本较高和容易引入Ag重金属，且最终产品的精制繁琐，收率较低，不适合大规模工业生产。
[0007]3.CN114149475A报道了一种4
’‑
叠氮基尿嘧啶核苷，经过脱保护(氨解或醇解)，再与六甲基硅氮烷和乙酰胺反应制备阿兹夫定，该方法操作简单，但收率较低,两步总收率在：42
‑
54％。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的阿兹夫定的制备方法存在总收率低、使用有毒有害危险或昂贵试剂、反应条件苛刻和/或反应可重复性、可放大性差等不适合较大规模的合成的技术缺陷，而提供了一种阿兹夫定及其中间体的制备方法。与现有的制备方法相比，本专利技术提供的制备方法，避免了在GMP步骤有毒有害和/或危险试剂和苛刻
反应条件，总收率显著提高，反应可重复性和可放大性显著改善，更为适合工业化合成。
[0009]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0010]本专利技术提供了一种如式IX所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物；
[0011][0012]其中，R
a
为苯甲酰基或三氟乙酰基。
[0013]所述的如式IX所示的化合物的制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件。本专利技术优选以下条件：所述溶剂可为水和卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述的卤代烃类溶剂可为DCM(二氯甲烷)、DCE(1,2
‑
二氯乙烷)和氯仿中的一种或多种。其中，所述水和卤代烃类溶剂的混合溶剂中，水与卤代烃溶剂的体积比可为10～3：5，例如4：5。所述的溶剂的用量以不影响反应即可。
[0014]所述的无机盐可为磷酸盐、磷酸二氢盐和磷酸氢二盐中的一种或多种，优选为磷酸氢二盐，更优选为磷酸氢二钠。
[0015]所述相转移催化剂可为四丁基硫酸氢铵。
[0016]所述无机盐与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为2～6：1，例如4：1。所述无机盐可分批加入，例如分两批加入，如第一批加入无机盐总量的0.4
‑
0.6倍当量，第二批加入剩余量。
[0017]所述相转移催化剂与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.35：1。
[0018]所述间氯苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为1～2：1，例如1.1：1。
[0019]所述间氯过氧苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比可为2～8：1，例如6：1。所述间氯过氧苯甲酸可分批加入，例如分两批加入，如第一批加入间氯过氧苯甲酸总量的0.5
‑
0.8倍当量，第二批加入剩余量。
[0020]所述反应的温度可为20～30℃。
[0021]所述反应的时间可为本领域常规，保证反应完成即可，反应完成以产物不再生成为准。
[0022]所述如式IX所示的化合物优选包括下列步骤：向溶剂、第一部分无机盐、相转移催化剂、如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸的混合物中，控温下分批加入第一部分间氯过氧苯甲酸反应，控温反应后再次加入第二部分无机盐和第二部分间氯过氧苯甲酸进行所述的反应。其中，所述的控温优选是指将温度控制在20～30℃。所述的第一部分无机盐优选为无机盐总量的0.4
‑
0.6倍当量。所述的第一部分间氯过氧苯甲酸优选为氯过氧苯甲酸总量的0.5
‑
0.8倍当量。
[0023]所述的结晶的溶剂可为烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂可为正庚烷。
[0024]所述的结晶的温度可为20～30℃。
[0025]所述的反应结束后还可包括后处理。所述的后处理优选包括如下步骤：将反应结束后的反应液用亚硫酸钠溶液(例如18％的亚硫酸钠溶液)淬灭，固液分离(例如过滤)，滤饼用氯代烃类溶剂(例如二氯甲烷)洗涤，滤液静置分液，有机相调pH至8
‑
9(例如碳酸钠调pH值)，分液，有机相然后用碳酸氢钠溶液(例如5％的碳酸氢钠溶液)洗涤(例如洗涤3次)，水洗，有机相浓缩除去部分溶剂，得如式IX所示的化合物浓缩液。
[0026]上述结晶优选对如式IX所示的化合物浓缩液进行结晶。其中浓缩液的体积与结晶溶剂的体积比可为1:2
‑
1:4。结晶后进行固液分离，滤饼真空干燥，得如式IX所示的化合物产品。
[0027]本专利技术提供了一种阿兹夫定的制备方法，其包括如下步骤：
[0028]溶剂中，将按照如前所述的式IX所示的化合物的制备方法得到的式IX所示的化合物和氨气进行如下所示的反应，得到阿兹夫定；
[0029][0030]所述R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在无机盐、相转移催化剂和间氯过氧苯甲酸的作用下，将如式VIII所示的化合物和间氯苯甲酸进行如下所示的反应，结晶，得如式IX所示的化合物；其中，R
a
为苯甲酰基或三氟乙酰基。2.如权利要求1所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：(1)所述溶剂为水和卤代烃类溶剂的混合溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选为DCM、DCE和氯仿中的一种或多种；水与所述卤代烃溶剂的体积比为10～3：5，例如4：5；(2)所述无机盐为磷酸盐、磷酸二氢盐和磷酸氢二盐中的一种或多种，优选为磷酸氢二盐，更优选为磷酸氢二钠；(3)所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵；(4)所述无机盐与所述式VIII所示化合物的摩尔比为2～6：1，例如4：1；所述无机盐优选为分批加入，更优选分两批加入，第一批加入无机盐总量的0.4
‑
0.6倍当量，第二批加入剩余量；(5)所述相转移催化剂与所述式VIII所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.35：1；(6)所述间氯苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.1：1；(7)所述间氯过氧苯甲酸与所述式VIII所示化合物的摩尔比为2～8：1，例如6：1；所述间氯过氧苯甲酸优选为分批加入，更优选为分两批加入，第一批加入间氯过氧苯甲酸总量的0.5
‑
0.8倍当量，第二批加入剩余量；(8)所述反应的温度为20～30℃；(9)所述的结晶的溶剂为烷烃类溶剂，优选为正庚烷；所述的结晶的温度为20～30℃；所述结晶优选为对如式IX所示的化合物浓缩液进行结晶；其中浓缩液的体积与结晶溶剂的体积比为1:2
‑
1:4。3.如权利要求1或2所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括所述的如式VIII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将如式VII所示的化合物和氨基保护试剂进行如下所示的反应，得如式VIII所示的化合物；
其中，所述的氨基保护试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐，其中R
a
为苯甲酰基或三氟乙酰基；所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：(1)所述溶剂为卤代烷烃类溶剂，例如DCM、DCE或氯仿；(2)所述的碱为有机碱，例如吡啶、三乙胺或二异丙胺；(3)所述碱与所述式VII所示化合物的摩尔比为2～5：1，例如4：1；(4)所述的如式VII所示的化合物与氨基保护试剂的摩尔比为1.5～3：1，例如2：1；(5)所述反应还包含DMAP；所述DMAP与所述式VII所示化合物的摩尔比为1：5～20，例如1：9～10；(6)所述反应的温度为
‑5‑
5℃。4.如权利要求3所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物VII的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式VI所示的化合物、叠氮化钠和氯化碘进行如下所示的反应，得到如式VII所示的化合物；所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：(1)所述溶剂为醚类溶剂，例如四氢呋喃；(2)所述叠氮化钠与所述式VI所示化合物的摩尔比为1～3：1，例如2.4～2.6：1；(3)所述氯化碘与所述式VI所示化合物的摩尔比为1～2：1，例如1.6～1.8：1；(4)所述氯化碘与所述叠氮化钠的摩尔比为5:8；(5)所述反应的温度为
‑5‑
5℃。5.如权利要求4所述的式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，还包括制备所述的化合物VI的方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式V所示的化合物和甲醇钠反应，得到如式VI所示的化合物；
所述反应优选满足以下条件中的一种或多种：(1)所述溶剂为醇类溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，王志桥，于海洋，刘学军，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：