脱氧核苷类似物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了脱氧核苷类似物及其制备方法，该脱氧核苷类似物为3',5'

【技术实现步骤摘要】
脱氧核苷类似物及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药领域，特别涉及脱氧核苷类似物及其制备方法。

技术介绍

[0002]核苷类似物是经过化学修饰的核苷化合物，被广泛用作抗病毒和抗肿瘤药物。目前，核苷类似物在治疗病毒方面占主导地位，包括人类免疫缺陷病毒HI V、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒感染等。此外，核苷类似物还是一系列致命的人类RNA病毒的有效抑制剂，包括MERS
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CoV，SARS
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CoV，SARS
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CoV
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2病毒等。更重要的是，莫努匹拉韦(EIDD
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2801，由默克公司开发)和AT
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527(由罗氏公司开发)对SARS
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CoV
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2表现出令人印象深刻的抑制活性。除了抗病毒活性外，核苷类似物也是重要的抗癌药物。目前，有15种FDA批准的核苷类似物在临床实践中用于化疗。例如，阿糖胞苷已被批准用于治疗急性骨髓细胞白血病(AML)；喷司他丁、氟达拉滨和克拉屈滨已被用于治疗毛细胞白血病；加洛他滨和卡培他滨已被批准作为治疗转移性乳腺癌和结直肠癌的药物。除此以外，一些核苷类似物还表现出抗菌、抗真菌和神经保护活性等。
[0003]核苷现在已成为治疗癌症、病毒性疾病和免疫抑制等疾病的关键药物。但由于现有已使用的核苷药物存在长期毒性和药物耐药的问题，开发新型具有多修饰位点的核苷药物及其类似物是非常有必要的。
[0004]鉴于此，本专利技术提出了一种金催化糖基(Z)
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炔烯酸酯给体的N
‑
糖苷化反应，高效构建了一系列3',5'
‑
二脱氧和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物。

技术实现思路

[0005]针对上述现有技术存在的问题，本专利技术的目的在于提供了脱氧核苷类似物及其制备方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术的第一方面提供了脱氧核苷类似物，所述脱氧核苷类似物为3',5'
‑
二脱氧核苷类似物和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物，其中，3',5'
‑
二脱氧核苷类似物和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物的结构式通式分别为下式(Ⅰ)和式(II)所示：
[0008][0009]其中，X选自H、F、CH3或CF3中的任意一种。
[0010]本专利技术的第二方面提供了上述脱氧核苷类似物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]S1、将5
‑
脱氧核糖给体III与嘧啶受体IV溶于有机溶剂Ⅰ中，在三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金和三氟甲磺酸作用下进行N
‑
糖苷化反应，得到全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷V；
[0012][0013]S2、将得到的全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷V溶于有机溶剂Ⅱ中，在甲醇钠作用下进行皂化反应，脱除乙酰基保护基，得到5'
‑
脱氧核苷
Ⅵ
；
[0014][0015]S3、将得到的5'
‑
脱氧核苷
Ⅵ
溶解于有机溶剂Ⅲ中，在原酸酯和樟脑磺酸的作用下进行原酸酯保护羟基反应，然后在盐酸水溶液的作用下进行酸性开环反应，得到中间体混合物
Ⅶ
；
[0016][0017]S4、将得到的中间体混合物
Ⅶ
和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)溶于有机溶剂Ⅳ中，在硫代氯甲酸苯酯的作用下进行硫酯化反应，得到核苷硫酯混合物
Ⅷ
；
[0018][0019]S5、将得到的核苷硫酯混合物
Ⅷ
和AIBN溶于有机溶剂
Ⅴ
中，在三丁基锡化氢
(Bu3SnH)作用下进行Barton
‑
McCombie自由基脱氧反应，得到苯甲酰基保护的中间体IX和中间体X；
[0020][0021]S6、将得到的苯甲酰基保护的中间体IX和中间体X溶于有机溶剂
Ⅵ
中，在甲醇钠作用下分别进行皂化反应，脱除苯甲酰基保护基，即得到3',5'
‑
二脱氧核苷类似物Ⅰ和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物II。
[0022]优选地，步骤S1中，所述5
‑
脱氧核糖给体III、嘧啶受体IV、三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金和三氟甲磺酸的摩尔比为(1～2)：(1～1.2)：(0.1～0.3)：(0～0.3)；所述糖苷化反应的温度为室温；所述有机溶剂Ⅰ为乙腈。
[0023]优选地，步骤S1中，所述嘧啶受体IV为尿嘧啶受体、5
‑
氟尿嘧啶受体、5
‑
三氟甲基尿嘧啶受体、胸腺嘧啶受体中的任意一种。
[0024]优选地，步骤S2中，所述全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷V与甲醇钠的摩尔比为1:(0.1～0.3)；所述皂化反应的温度为室温；所述有机溶剂Ⅱ为甲醇。
[0025]优选地，步骤S3中，所述5'
‑
脱氧核苷
Ⅵ
、原苯甲酸三甲酯和樟脑磺酸的摩尔比为1：(1～3)：(0.1～0.3)；所述原酸酯保护羟基反应的温度为室温；所述原酸酯为原苯甲酸三甲酯；所述有机溶剂Ⅲ为乙腈(CH3CN)。
[0026]优选地，步骤S4中，所述中间体混合物
Ⅶ
、硫代氯甲酸苯酯和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)的摩尔比范围为1：(1.2～2.4)：(2～4)；所述硫酯化反应的温度为室温；所述有机溶剂Ⅳ为乙腈(CH3CN)。
[0027]优选地，步骤S5中，所述核苷硫酯混合物
Ⅷ
、偶氮二异丁腈(AIBN)、三丁基锡化氢(Bu3SnH)的摩尔比为1：(0.1～0.3)：(3～8)，所述Barton
‑
McCombie自由基脱氧反应的温度为50～100℃；所述有机溶剂
Ⅴ
为甲苯。
[0028]优选地，步骤S6中，所述苯甲酰基保护的中间体IX与甲醇钠的摩尔比为1:(0.1～0.3)，所述苯甲酰基保护的中间体X与甲醇钠的摩尔比为1:(0.1～0.3)；所述有机溶剂
Ⅵ
为甲醇。
[0029]本专利技术具备如下有益效果：
[0030]本专利技术提供了新的脱氧核苷类似物以及合成方法，具体地，首先利用金催化糖基(Z)
‑
炔烯酸酯给体的N
‑
糖苷化反应得到全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷，然后采用原酸酯对乙酰基脱除的2,3位羟基进行保护，并在酸性条件下开环反应，得到2'或3'
‑
位苯甲酰基保护的核苷，随后进行硫酯保护，之后在Barton
‑
McCombie自由基反应条件下脱氧得到中间体IX和X，最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脱氧核苷类似物，其特征在于，所述脱氧核苷类似物为3',5'
‑
二脱氧核苷类似物和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物，其中，所述3',5'
‑
二脱氧核苷类似物和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物的结构通式如下式(Ⅰ)和式(II)所示：其中，X选自H、F、CH3或CF3中的任意一种。2.一种如权利要求1所述的脱氧核苷类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将5
‑
脱氧核糖给体III与嘧啶受体IV溶于有机溶剂Ⅰ中，在三苯基膦双(三氟甲磺酰亚胺)金和三氟甲磺酸作用下进行N
‑
糖苷化反应，得到全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷V；S2、将得到的全乙酰基保护的5'
‑
脱氧核苷V溶于有机溶剂Ⅱ中，在甲醇钠作用下进行皂化反应，脱除乙酰基保护基，得到5'
‑
脱氧核苷
Ⅵ
；S3、将得到的5'
‑
脱氧核苷
Ⅵ
溶解于有机溶剂Ⅲ中，在原酸酯和樟脑磺酸的作用下进行原酸酯保护羟基反应，然后在盐酸水溶液的作用下进行酸性开环反应，得到中间体混合物
Ⅶ
；S4、将得到的中间体混合物
Ⅶ
和4
‑
二甲氨基吡啶溶于有机溶剂Ⅳ中，在硫代氯甲酸苯酯的作用下进行硫酯化反应，得到核苷硫酯混合物
Ⅷ
；S5、将得到的核苷硫酯混合物
Ⅷ
和AIBN溶于有机溶剂
Ⅴ
中，在三丁基锡化氢(Bu3SnH)作用下进行Barton
‑
McCombie自由基脱氧反应，得到苯甲酰基保护的中间体IX和中间体X；S6、将得到的苯甲酰基保护的中间体IX和中间体X溶于有机溶剂
Ⅵ
中，在甲醇钠作用下分别进行皂化反应，脱除苯甲酰基保护基，即得到3',5'
‑
二脱氧核苷类似物Ⅰ和2',5'
‑
二脱氧核苷类似物II。3.根据权利要求2所述的脱氧核苷类似物的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨友，刘荣坤，陈艳，郑计斌，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：