用于治疗自闭症谱系障碍和其他抑郁综合症的N-棕榈酰乙醇酰胺和二十二碳六烯酸制造技术

本发明专利技术涉及N

【技术实现步骤摘要】
用于治疗自闭症谱系障碍和其他抑郁综合症的N
‑
棕榈酰乙醇酰胺和二十二碳六烯酸


[0001]本专利技术涉及N
‑
棕榈酰乙醇酰胺(PEA)联合二十二碳六烯酸(DHA)在治疗自闭症谱系障碍和其他抑郁综合征中的用途。

技术介绍

[0002]自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)是一种多因素病因导致的神经发育障碍，表现为社交互动、语言和非语言交流、活动和兴趣受损(由美国精神病学协会定义)。其症状在特定事件后的前3年内开始出现，早期诊断对能够充分干预各受损部位非常重要。
[0003]模式化的思想是ASD的主要诊断特征之一，可以包括自我刺激和自我伤害行为、兴奋、刺激、压力、焦虑、无聊、疲劳和社交孤立。
[0004]虽然原因尚不清楚，但ASD的出现也由于抑制性突触和兴奋性突触之间的不平衡，以及负责非神经元细胞活化和病理性增殖的神经炎症，所述非神经元细胞通过释放自闭症患者大脑和脑脊液中的细胞因子(IL
‑
1α、IL
‑
1β、IL
‑
6和TNF
‑
α)和促炎趋化因子(MCP
‑
1和RANTES)，加剧神经炎症过程。
[0005]进一步了解到，一类称为神经类固醇的内源性激素与ASD相关：最重要的是别孕烯醇酮(ALLO)，它是孕酮的强效代谢物，也是由5α
‑
还原酶1型酶和3α
‑
羟基类固醇脱氢酶合成的GABA
A<br/>受体的调节剂。ALLO具有抗抑郁、抗焦虑、抗应激、镇静、抗攻击和镇痛的特性，并防止促炎细胞因子例如参与多种神经炎症疾病的NFkB、HMGB1、MCP
‑
1和TNF
‑
a的形成和释放。
[0006]ASD患者血浆和脑ALLO水平的降低与自闭症症状的严重程度密切相关。
[0007]已被批准并施用于ASD患者的药物是利培酮和哌甲酯，这两种药物虽然对治疗自闭症症状有用，但对神经炎症的调节和内源性ALLO水平的增加没有作用。
[0008]在精神疾病例如重度抑郁症(MDD)、创伤后应激障碍(PTSD)、尤其是产后抑郁症中也发现了内源性ALLO水平的急剧下降。
[0009]直到2019年，被称为Brexanolone的ALLO才以Zulresso
TM
的名称在美国上市，作为一种施用时间超过2.5天的静脉输液。Zulresso
TM
是第一个获得FDA(联邦药物管理局)批准专用于治疗产后抑郁症的药物。2016年，在Brexanolone在欧洲上市之前，EMA将其纳入了一项研究计划。
[0010]尽管Zulresso
TM
被宣布为一种有效且安全的药物，但由于在60小时施用期间存在过度镇静、突然失去意识或头晕的风险，因此只能在经过认证的医疗机构中施用。
[0011]迄今为止，尚无将ALLO作为自闭症患者的疗法的临床研究：因此，确定一种易于口服施用、安全且长期无明显副作用并且能够使内源性ALLO水平正常化的抗神经炎症治疗具有相当重要的意义。
[0012]调节神经炎症的天然机制是内源性分子棕榈酰乙醇酰胺(PEA)。在临床前和临床环境中，PEA的施用，尤其当以超微粉化形式(PEA
‑
um)的施用，能够确定神经炎症正常化活
动；特别是，已经证明PEA
‑
um能够显著亚调节具有类似自闭症表型的小鼠的一般神经炎症状态，降低促炎性海马和血清细胞因子IL
‑
6、IL
‑
1b和TNF
‑
a的表达并调节改变的行为状态。临床上，对自闭症儿童使用PEA
‑
um 600mg/天进行为期3个月的治疗可改善攻击性、认知和行为技能以及沟通，而不会产生不良影响。
[0013]DHA(C22:6n
‑
3)是体内最丰富的长链多不饱和脂肪酸(PUFA)之一。它是所有细胞膜(包括神经系统的细胞)的基本组成部分。其减少会引发神经组织功能障碍，对学习和行为过程产生负面影响，并加重自闭症。
[0014]已经通过以高剂量(通常大于每天1g)施用PUFA(通常是EPA和DHA的混合物)在患有ASD的患者中进行了临床试验，但结果很差且不显著。
[0015]因此，需要提供有效、非侵入性和安全的ASD疗法，并且如果可能的话，不需要施用高剂量的活性物质。事实上，考虑到这种疗法主要针对儿童群体，重复施用和/或以大剂量形式(例如，用于口服施用高剂量活性成分的大片剂)施用很难被患者接受。

技术实现思路

[0016]本专利技术源于棕榈酰乙醇酰胺(PEA)(优选以超微粉化形式使用时)在与二十二碳六烯酸(DHA)联合施用时在改善自闭症受试者的行为参数和提高内源性别孕烯醇酮(ALLO)水平方面表现出协同相关的效果这一令人惊讶的发现。
[0017]因此，本专利技术涉及用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺与二十二碳六烯酸联合施用，其中所述施用是分开的、组合的或同时的。
[0018]本专利技术进一步涉及包含棕榈酰乙醇酰胺和二十二碳六烯酸的组合物，特别是用于自闭症谱系障碍(ASD)的治疗时。
[0019]本专利技术还涉及用于治疗以降低的内源性别孕烯醇酮水平为特征的疾病的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺与二十二碳六烯酸联合施用，其中所述施用是分开的、组合的或同时的。
[0020]如在所附权利要求中概述的这些和进一步的目的将在以下说明书中进行描述。权利要求的文本应被考虑到包含在说明书中以评估说明书的充分性。
[0021]本专利技术的其他特征和优点将从以下通过非限制性示例给出的优选实施方案的描述中变得显而易见。
附图说明
[0022]图1显示了超微粉化形式的棕榈酰乙醇酰胺(PEA
‑
um)的粒度分布图；
[0023]图2显示了与DHA联合的PEA
‑
um的协同作用对BTBR小鼠重复性/强迫性行为的影响。(A)15分钟内埋藏的弹珠数量；(B)C57和BTBR小鼠自我梳理所花费的时间。所有值均记录为每组8只动物的平均值
±
SEM。****与C57 CTR相比，p&lt;0.0001；
#
与BTBR CTR相比，p&lt;0.05；
##
与BTBR CTR相比，p&lt;0.01；
[0024]图3显示了所有治疗对小鼠社交能力的影响。(A)C57小鼠在空房间或小鼠占据的房间里度过的时间；(B)对BTBR小鼠的相同评估：只有用PEA+DHA治疗才能提高小鼠的社交能力。所有值均记录为每组8只动物的平均值
±
SEM。*与C57 CTR相比，p&lt;0.05；**与C57 CTR相比，p&lt;0.01；**本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺与二十二碳六烯酸(DHA)联合施用，其中所述施用是分开的、组合的或同时的。2.根据权利要求1所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺为非微粉化形式，具有粒度分布，以体积百分比定义并通过激光光散射法测量，由模式在10微米以上、优选在20微米以上的分布曲线表示。3.根据权利要求1所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺为微粉化形式，具有粒度分布，以体积百分比定义并通过激光光散射法测量，由模式在6微米和10微米之间的分布曲线表示。4.根据权利要求1所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺为超微粉化形式，具有粒度分布，以体积百分比定义并通过激光光散射法测量，由模式在6微米以下和0.5微米以上的分布曲线表示。5.根据权利要求4所述的棕榈酰乙醇酰胺，其具有粒度分布，以体积百分比定义并通过激光光散射法测量，采用Fraunhofer计算算法用Malvern Mastersizer 3000仪器测量，其中至少95体积％、优选至少99体积％的颗粒具有小于6微米的粒度。6.根据权利要求4所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中棕榈酰乙醇酰胺的粒度分布以体积百分比定义并通过激光光散射法测量，采用Fraunhofer计算算法用Malvern Mastersizer 3000仪器测量，具有2微米至4微米之间的模式，并且具有100体积％的小于10微米的颗粒和至少60体积％的小于3微米的颗粒。7.根据权利要求1至6中任一项所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中PEA和DHA以1:7至7:1之间的重量比施用。8.根据权利要求4至6中任一项所述的棕榈酰乙醇酰胺，其中所述PEA/DHA重量比为1:7至1:1之间，优选地为1:5至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯科，
申请(专利权)人：爱普泰克集团股份公司，
类型：发明
国别省市：