双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途制造技术

本公开涉及包含化疗药剂和/或放射治疗以及双极性反式类胡萝卜素的化合物和组合物，以及这样的化合物在治疗各种癌症(包括胰腺癌和脑癌)方面的用途。脑癌)方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
双极性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途
[0001]本申请是申请日为2017年03月23日，申请号为201780010816.4，题目为“双极 性反式类胡萝卜素连同化疗和放射治疗在治疗癌症中的用途”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2016年3月24日提交的美国临时申请No.62/312,988的优先权，该临 时申请全文以引用方式并入本文。


[0004]本公开涉及双极性反式类胡萝卜素连同化疗和/或放射治疗在治疗癌症(包括脑癌 和胰腺癌)中的用途。

技术介绍

[0005]获得足够的氧气供应到我们身体内的组织中开始于肺，在肺中发生气体交换，并且 氧进入血流，而二氧化碳离开血流被呼出。气体交换过程通过扩散发生，扩散是分子从 高浓度区域到低浓度区域的移动。氧一旦进入血流，就必须通过血浆扩散，然后进入红 血细胞，在红血细胞中氧与血红蛋白结合。氧然后通过血流运输，并且当氧进入具有低 氧浓度的身体区域时其由红血细胞卸载，使得其可以再次扩散通过血浆和毛细血管壁进 入组织。氧然后进入线粒体，在线粒体中其被用于代谢目的。
[0006]上述用于使氧运动通过身体的各个步骤导致某种形式的阻力，其中扩散通过等离子 体是氧通过身体的运动中的事实上的“限速”步骤，占总阻力的70
‑
90％。因此，如果可 以增加氧通过血浆的运动，则可以增加可以在任何给定时间前进通过该途径并进入身体 中的各种组织(包括缺氧组织如肿瘤)中的氧的量。
[0007]扩散过程遵循费克定律(Fick
’
s law)，费克定律阐明通过血浆的氧扩散速率取决于 1)血浆稠度；2)氧的浓度梯度；以及3)已知为扩散系数(也称为扩散率)的比例常数。 因此，这些是可以被潜在改变以增加氧扩散的三个因素。
[0008]血浆稠度由动脉解剖结构设定，因此不容易改变。氧的浓度梯度可以通过增加患者 呼吸的氧气百分比(空气含21％的氧)或通过将血红蛋白样分子添加到血流中来改变。
[0009]据信，反式藏红花酸钠(Trans
‑
sodium crocetinate，TSC)和其他双极性反式类胡萝 卜素改变血浆(其由90％的水组成)中水分子的分子排列，其中改变的结构比未经处理 的血浆密度更小。水由两个氢原子和一个氧原子组成，其中在氢原子上存在净正电荷并 且在氧原子上存在净负电荷。这导致了氢键的形成，氢键仅仅是一个水分子的带净负电 荷的氧原子和另一个水分子的带净正电荷的氢原子之间的吸引力。理论上，一个水分子 可以与相邻的水分子形成四个氢键。然而，文献表明水分子实际上形成平均2至3.6个 氢键。
[0010]肿瘤缺氧
[0011]缺氧是足够的氧气供应方面的缺陷。众所周知50多年来，肿瘤特别容易发生缺氧， 缺氧由快速生长、肿瘤微血管的结构异常和肿瘤内的受扰循环的组合驱动。肿瘤缺氧有 多
种结果，包括：
[0012]·
增加的电离放射抗性
[0013]·
更具临床攻击性的表型
[0014]·
增加的更具侵入性生长的潜力
[0015]·
增加的区域和远端肿瘤扩散
[0016]反式藏红花酸钠增加缺氧肿瘤的氧合
[0017]虽然首先研究了出血性休克和缺血的治疗，但也已经研究了使用TSC作为药剂来 增加肿瘤的氧合。肿瘤缺氧是许多实体瘤对放射和化疗的抗性的主要原因。
[0018]多形性成胶质细胞瘤
[0019]多形性成胶质细胞瘤(GBM)是IV级脑肿瘤，其表征为具有许多负面属性的异质 细胞群体。GBM细胞通常是遗传不稳定(因此易于突变)、高度浸润性、生成血管和耐 化疗的。通常在GBM中存在的突变允许肿瘤在缺氧环境中生长和繁殖。激活突变和肿 瘤抑制基因丧失两者均引起疾病的高度复杂和难治疗性质。例如，约50％的GBM肿瘤 具有表皮生长因子受体(EGFR)扩增，该EGFR扩增随后可诱导PI3K信号传导途径 的激活。
[0020]GBM取决于临床性质以及每个类别所独有的染色体和遗传改变而分为两个主要亚 类(原发性或继发性)。原发性GBM从正常神经胶质细胞中从头产生并且通常发生在 40岁以上的那些人中，而继发性GBM由低级肿瘤转化产生并且通常在更年轻的患者中 见到)。原发性GBM据信占所有GBM的约95％。
[0021]虽然GBM是涉及神经胶质细胞的原发性脑肿瘤的最常见形式，但在2014年美国 有约24,000人被诊断为患有某种形式的恶性脑癌，仍然是相对罕见的。神经胶质瘤占 恶性脑癌的约80％，其中GBM占神经胶质瘤的约45％。GBM诊断的中值年龄为约65 岁，65岁以上的人的GBM发病率迅速增加，如发病率从1970年代的每100,000个人 中5.1个人加倍到1990年代的每100,000个人中10.6个人所显示的。那些被诊断患有 该疾病的人具有非常严重的预后，其中未治疗患者的中值存活时间为仅4.5个月。护理 治疗的当前标准仅提供诊断后12
‑
14个月的存活时间。
[0022]GBM的当前治疗
[0023]GBM肿瘤的护理标准总是开始于手术切除肿瘤，除非肿瘤由于其在脑的生命中枢 附近的位置而被认为不可操作。执行手术切除肿瘤是为了减轻与疾病相关的症状以及促 进对任何残留肿瘤细胞的治疗。即使具有手术技术进步，以干净的边缘完全去除肿瘤几 乎是不可能的，因为肿瘤是高度浸润性的，并且通常延伸到正常的脑实质中。由于此， 几乎所有GBM患者都有肿瘤复发，其中90％发生在原发部位。
[0024]由于肿瘤的侵入性质，手术切除之后是放射治疗并配合使用化疗药剂。放射治疗涉 及施用对全脑的放射。虽然亚硝基脲是几十年来使用的最常见的化疗药剂，但在1999 年替莫唑胺(TMZ)变得可用并且现在是护理标准的一部分。这是由于临床试验显示， 相较于仅进行手术和放射组的中位存活期为12.1个月，添加TMZ到手术和放射中将新 诊断的GBM患者的中位存活期增加到了14.6个月。
[0025]大多数化疗药物具有有限的跨越血脑屏障(BBB)的能力，因此绕过此点的策略是 开发可以在手术切除后放置在肿瘤床中的可溶解化疗晶片开发可以在手术切除后放置在肿瘤床中的可溶解化疗晶片含有亚 硝基脲化疗药剂卡莫司汀，与具有非常短的半衰期的全身施用式卡莫司汀不同，该卡莫 司汀
释放数周。虽然晶片显示为是安全的，但是对放射的药物添加和TMZ不 会导致具有统计意义上的显著性的存活增加。
[0026]GBM肿瘤表现出增加的VEGF的表达，并且贝伐单抗已经被FDA批准用于治疗 复发性GBM。一项2期研究发现，用贝伐单抗治疗患有复发性GBM的患者将6个月 无疾病进展存活率从历史上的9
‑
15％增加到了25％，其中总体的6个月存活率为54％。 另一项2期研究显示，用更低剂量但更高频率的贝伐单抗治疗的复发性GBM患者具有 为42.6％的甚至更高的6个月无疾本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.双极性反式类胡萝卜素盐在制备用于通过以下方法治疗将接受放射治疗的哺乳动物中的癌症的组合物中的用途，所述方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：YZ
‑
TCRO
‑
ZY,其中：Y＝可以相同或不同的阳离子，Z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及TCRO＝具有共轭碳
‑
碳双键和单键、并且具有侧基X的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基X是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，b)向所述哺乳动物施用放射治疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述放射期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。2.如权利要求1所述的用途，其中所述双极性反式类胡萝卜素是在施用所述放射治疗之前45
‑
60分钟时，以0.15
‑
0.35mg/kg的剂量施用的TSC。3.如权利要求1或2所述的用途，其中双极性反式类胡萝卜素是以0.25mg/kg的剂量施用的TSC。4.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述放射治疗是外部射束放射治疗。5.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述放射治疗每周施用5次，持续6周。6.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物将进一步接受化疗。7.如权利要求6所述的用途，其中所述施用化疗为每周施用替莫唑胺7次，持续6周。8.如权利要求6或7所述的用途，其中所述化疗在所述放射治疗后施用。9.如前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述癌症是脑癌。10.如权利要求9所述的用途，其中所述脑癌是多形性成胶质细胞瘤。11.双极性反式类胡萝卜素盐在制备用于通过以下方法治疗将接受化疗的哺乳动物中的癌症的组合物中的用途，所述方法包括：a)向哺乳动物施用具有下式的双极性反式类胡萝卜素盐：YZ
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TCRO
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ZY其中：Y＝可以相同或不同的阳离子，Z＝可以是相同或不同并且与阳离子相关的极性基团，以及TCRO＝具有共轭碳
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碳双键和单键、并且具有侧基X的直链反式类胡萝卜素骨架，其中可以为相同或不同的侧基X是具有10个或更少的碳原子的直链或支链烃基团，或卤素，以及b)向所述哺乳动物施用化疗，其中所述双极性反式类胡萝卜素盐以导致在施用所述化疗期间肿瘤中的氧分压增加的时间和剂量施用。12.如权利要求11所述的用途，其中所述双极性反式类胡萝卜...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：扩散药品有限公司，
类型：发明
国别省市：