富含LPC-DHA和LPC-EPA的磷虾油组合物制造技术

本发明专利技术提供了特别是在全身给药时用于预防病或疗法的包括携带ω

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月31日提交的美国临时申请63/002,425和于2020年11月15日提交的美国临时申请63/113,908的权益，其两者均通过援引整体并入本文。


[0003]本专利技术提供了特别是在全身给药时用于防病或疗法的包括携带ω
‑
3脂肪酸的磷脂酰胆碱衍生的化合物的组合物。本专利技术还涉及富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的改性磷虾油组合物、制备方法及用于治疗神经和眼部疾患的方法。

技术介绍

[0004]脑包含非常高浓度的ω
‑
3脂肪酸DHA，它在脑的发育和功能中发挥重要作用。脑DHA的缺乏与若干神经疾病，包括阿尔茨海默氏症(Alzheimer
’
s)、帕金森氏症(Parkinson
’
s)、精神分裂症和抑郁相关(1
‑
3)。DHA还示出预防卒中(4)和颅脑损伤(5)的并发症。尽管已经报道了膳食DHA在神经退行性疾病的各种动物模型中的有益作用(6
‑
9)，但采用目前可得的补充剂(鱼油、藻油、磷虾油、乙酯)的临床试验在患有阿尔茨海默病(10
‑
12)、亨廷顿病(13)和精神分裂症(14)的患者中提供了令人失望的结果。已提出，这些试验的失败是由于这些补充剂无法富集脑DHA，因为来自它们的DHA主要以三酰甘油(TAG)的形式被吸收，而BBB的转运蛋白需要DHA的溶血磷脂酰胆碱形式(LPC
‑
DHA)(15)。事实上，最近已证实，向正常成年小鼠饲喂LPC形式的DHA使大脑DHA增加最高达100％，而相同剂量的游离DHA无作用(16)。其还示出在大鼠中富集脑DHA中，LPC
‑
DHA优于PC
‑
DHA或TAG
‑
DHA(17)。尽管膳食EPA已示出比DHA更有益于预防和治疗抑郁症(22
‑
24)，但与DHA相比，脑包含非常少的EPA，并且富含EPA的补充剂不会显著增加脑EPA含量(18
‑
21)。已提出，大脑缺乏EPA富集是由于EPA在脑中快速氧化(25)。然而，已证实，通过提供呈LPC形式的膳食EPA，脑EPA确实可以增加至最高达100倍(26)，这表明EPA水平低主要是由于血浆中LPC
‑
EPA的水平低。
[0005]此外，在体内，视网膜具有最高浓度的DHA。它还具有大比例的衍生自EPA和DHA的超长链脂肪酸(32
‑
36n
‑
3)，并且在sn
‑
1和sn
‑
2位两者处都包含含有ω
‑
3脂肪酸的磷脂。这些脂肪酸和独特的磷脂在维持光感受器细胞完整性方面执行着重要功能(41)。
[0006]DHA在视网膜中具有抗炎、抗血管生成和促进内稳态的作用，而DHA的缺乏与黄斑变性及其它视网膜病变相关(42)。若干流行病学研究示出摄入ω
‑
3脂肪酸对预防各种视网膜病变的有益作用(42)(43)。此外，Tikhonenkho等人(44)报道，通过在饮食中提供DHA可以预防实验动物的糖尿病视网膜病变。DHA还示出，在动物模型中，DHA能够预防干眼病(45)和年龄相关性黄斑变性(46)。然而，尽管流行病学和实验研究的积极的结果，但使用膳食补充剂对患者进行的干预研究未示出明显的益处(47)(48)，这很可能是由于视网膜对常规DHA补充剂的低效摄取。值得注意的是，据Nishizawa等人(49)报道，虽然生长期大鼠中的视网膜DHA可以增加，但即使使用高DHA剂量(8.5％卡路里)，成年视网膜的DHA含量也不能增加。这可能解释了先前临床试验失败的原因。
[0007]眼部感染和炎症包括广泛的病理病症，其可以原发或继发于原发性疾病。
[0008]一个实例是干眼病(DED)，其为非常普遍的泪液膜和眼表的多因子疾病，其会导致眼疼痛和视觉受损。DED疗法主要涉及滴注润滑剂滴眼液以提供暂时的症状缓解，其为支持性的而非治疗性的。炎症是DED发病机制的核心机制，其中泪液高渗透压和不稳定性有助于炎症反应。这为DED患者所经历的慢性刺激和疼痛提供了条件。局部抗炎剂诸如皮质类固醇，目前用于处理DED，但潜在的长期副作用限制了其使用。
[0009]ω
‑
3(n
‑
3)长链多不饱和脂肪酸(LC
‑
PUFA)、二十碳五烯酸(EPA,20:5n
‑
3)和二十二碳六烯酸(DHA,22:6n
‑
3)被公认为健康均衡饮食的必需组分，对发育和减轻一系列病理病症具有有益作用，该病理性病症包括眼部病患，诸如例如视网膜疾病和年龄相关性黄斑变性(AMD)。
[0010]正如Querques等人所评论的，在体内，视网膜具有的DHA浓度最高，一些研究表明，ω
‑
3多不饱和脂肪酸可乙在减少视网膜疾病的发作和进展方面具有保护作用(Querques et al.,J Nutr Metab.2011；2011:748361)。已提出高浓度的DHA优化光感受器膜的流动性、视网膜完整性和视觉功能。此外，许多研究表明DHA在视网膜中发挥保护例如抗凋亡作用。相比于DHA，脑、神经组织和视网膜包含非常少的二十碳五烯酸(EPA)，但有迹象表明EPA可能在预防神经变性中具有保护作用(Yalagala et al J Lipid Res.2019Mar；60(3):566
‑
578.doi:10.1194/jlr.M090464.Epub 2018Dec 10)。从营养的角度来看，已知西方人群特别是老年个体，具有的ω
‑
6/ω
‑
3比率高于最佳，并且应当使他们的饮食中丰富更多的ω
‑
3多不饱和脂肪酸，以改善与炎症相关的发病机制。
[0011]干眼是常见的眼疾病。取决于所观察的人群，其在一定程度上影响着5％
‑
34％的人。在老年人中，其影响最高达70％。虽然已建议将膳食ω
‑
3补充剂用于预防和治疗若干种眼部疾病，但用来自鱼油和富含磷脂的磷虾油的ω
‑
3来治疗DED的一项临床试验并未证实润滑用滴眼液的使用频率发生显著变化(Deinema et al.Ophthalmology.2017Jan；124(1):43
‑
52)。
[0012]尽管在该领域做出了努力，但干眼的问题仍然非常广泛且尚未解决，是有待满足的医疗需求。因此，期望的是为干眼提供新的改善的治疗。
[0013]如果这样的治疗可以提供症状和治疗两者上的缓解，则将是优选的。
[0014]尤其，如果这种改善的治疗可以通过防止眼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防受试者的视网膜疾患的方法，包括向所述受试者给药有效量的富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述视网膜疾患选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和干眼病。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物是脂肪酶处理的磷虾油。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物是营养品组合物。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述给药是口服。6.富含LPC
‑
EPA和LPC
‑
DHA的磷虾油用于治疗或预防受试者的视网膜疾患的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述视网膜疾患选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和干眼病。8.根据权利要求6至7中任一项所述的用途，其中所述富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物是脂肪酶处理的磷虾油。9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途，其中所述富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物是营养品组合物。10.根据权利要求6至9中任一项所述的用途，其中将所述富含LPC
‑
DHA和LPC
‑
EPA的磷虾油组合物配制成口服给药。11.一种用于治疗、预防和/或缓解眼的疾病或病症的一种或更多种症状和/或体征的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药有效量的包括含有选自由式1至8中任一项及其任意组合组成的组的LPC
‑
化合物的溶血磷脂酰胆碱(LPC)组合物的制剂，从而改善、控制、减轻或缓解所述疾病或病症的症状：
其中R1是OH或O
‑
CO
‑
(CH2)
n
‑
CH3；R2是OH或O
‑
CO
‑
(CH2)
n
‑
CH3；和n为0、1或2。12.根据权利要求11所述的方法，其中R1是OH，以及R2是OH。13.根据权利要求11所述的方法，条件是：如果所述LPC组合物包括i)根据式1的化合物，其中R2是OH；和/或ii)根据式3的化合物，其中，R1是OH；则所述LPC组合物进一步包括权利要求17中提及的其它LPC
‑
化合物中的至少一种。14.根据权利要求11所述的方法，其中一种或更多种所述LPC
‑
化合物是：
‑
根据式1的化合物；和/或根据式3的化合物；以及
‑
根据式2的化合物；和/或根据式4的化合物。15.根据权利要求11所述的方法，其中
‑
R1和R2是OH；并且
‑
lysoPC
‑
DHA:lysoPC
‑
EPA的摩尔比在1:1至3:1的范围内；或者lysoPC
‑
EPA:lysoPC
‑
DHA的摩尔比在1:1至5:1的范围内；条件是：i)lysoPC
‑
EPA的摩尔数为1
‑
lysoPC
‑
EPA的摩尔数+2
‑
lysoPC
‑
EPA的摩尔数；以及ii)lysoPC
‑
DHA的摩尔数为1
‑
lysoPC
‑
DHA的摩尔数+2
‑
lysoPC
‑
DHA的摩尔数。16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是干眼，诸如选自由眼的炎症、角膜神经异常和眼表面擦伤组成的组的干眼病。17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是眼的神经退行性疾病。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述眼的神经退行性疾病选自由以下项组成的组：年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、非增殖性视网膜病变、增殖性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜色素变性、中央静脉阻塞和青光眼。19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中通过选自由口服给药和血管内给药组成的组的方式来给药。20.根据权利要求19所述的方法，其中给药方式为口服给药。21.根据权利要求19所述的方法，其中给药方式为血管内给药。22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其中所述制剂中的所述LPC组合物包括所述LPC组合物的按重量计10％至100％的量的总LPC。23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中所述LPC组合物包括不同于LPC的额外脂质。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述额外脂质选自由以下项组成的组：甘油三酯、游离脂肪酸、乙酯和磷脂诸如磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱。25.根据权利要求24所述的方法，其中与磷脂酰胆碱的量相比，所述LPC组合物包括占优势的量的LPC
‑
化合物。26.根据权利要求11至25所述的方法，其中所述制剂进一步包括选自由叶黄素、虾青素、玉米黄质及其任意组合组成的组的组分。27.根据权利要求11至26中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物受试者。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述受试者是人受试者。29.一种包括含有选自由式1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：芬恩，
申请(专利权)人：伊利诺斯州大学信托董事会，
类型：发明
国别省市：