包括氯胺酮的微球制剂及其制备和使用方法技术

本发明专利技术提供了包括氯胺酮的延长释放的可注射微球制剂，还提供了制备和使用微球制剂的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括氯胺酮的微球制剂及其制备和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月18日提交的美国临时专利申请63/067,068号和于2021年2月17日提交的美国临时专利申请63/149,911号的优先权，其各自通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]氯胺酮(化学式C
13
H
16
ClNO，IUPAC名称2
‑
(2
‑
氯苯基)
‑2‑
(甲氨基)环己
‑1‑
酮)，其特征在于以下通式结构：
[0004][0005]是N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂。氯胺酮主要用于人和动物的麻醉，以及用于慢性疼痛和镇静。氯胺酮通常以液体形式市售，用作速效注射剂。
[0006]氯胺酮是两种对映异构体(S)
‑
(+)
‑
氯胺酮和(R)
‑
(
‑
)
‑
氯胺酮的外消旋混合物。(S)
‑
(+)对映异构体(也称为艾氯胺酮)作为NMDA受体拮抗剂和麻醉剂比(R)
‑
(
‑
)对映异构体(也称为阿氯胺酮)显著更有效。
[0007]还研究了氯胺酮及其对映异构体用于治疗抑郁症。美国食品和药品管理局(“FDA”)已经批准将艾氯胺酮与口服抗抑郁药联合用于治疗成人中的难治性抑郁症(“TRD”)和重度抑郁症(“MDD”)。特别是FDA批准的鼻喷雾剂。对于TRD的治疗，制造商建议在前四周每周给药两次，在接下来的四周每周给药一次，然后每周或每两周给药一次。
[0008]氯胺酮也被消遣性吸毒者和滥用者使用。氯胺酮是美国禁毒局在管制物质法下的管制物质类别下的附表III药物。部分因为显著的转移可能性，鼻喷雾剂仅被批准在卫生保健提供者的直接监督下施用。这需要患者在前四个星期每周多次前往医生办公室或医院，然后每周访问一次，给患者带来治疗不便。患者还需要在给药后至少在医生办公室或医院停留两个小时，这增加了患者的不便。直到现在，长期以来一直存在对一种氯胺酮制剂的需求，但仍未得到解决，这种制剂可以减少患者到提供者办公室接受治疗所需的就诊次数，以减少患者和提供者的成本和不便，同时保持将药物保存在医疗保健提供者手中以防止转移的能力。

技术实现思路

[0009]提供了包括氯胺酮的微球制剂。微球制剂包括聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)活性药物成分(“API”)，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成，或由氯胺酮组成；和(ii)包括聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物，基本上由聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物组成或由聚(丙交酯)(“PLA”)聚合物组成的生物可降解聚合物。每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D
50
)，包括约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的
平均粒径。在一些方面，聚合物微球的特征在于多个内部乳化剂，每个乳剂包括水和表面活性剂。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
[0010]在一些方面，聚合物微球是双重乳化的。提供了一种制备双乳化聚合物微球的方法，该方法包括：(i)在溶剂的存在下使氯胺酮与可生物降解的PLA聚合物接触以形成有机组分并将有机组分提供至第一均质器；(ii)向第一均质器提供包括水和第一表面活性剂的内部水性组分；(iii)将有机组分与内部水性组分均质化以形成主乳化剂；(iv)以第一流量向第二均质器提供主乳化剂；(v)以第二流量向第二均质器提供包括水和第二表面活性剂的连续相；(vi)使主乳化剂和连续相均质化；以及(iv)去除溶剂以形成聚合物微球，其中所形成的聚合物微球中的每一个以多种乳化剂的形式掺入内部水性组分的至少一部分。在一些方面，聚合物微球可经受脱水，在这种情况下，聚合物微球的特征在于多个内部大孔隙。
[0011]在另一方面，提供了治疗抑郁症，包括TRD和/或MDD的方法。该方法可包括向有需要的患者施用微球制剂，微球制剂包括：聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)API，其包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成。每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D
50
)，包括约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的平均粒径。在一些方面，微球制剂通过肌内或皮下注射以约每30天的给药方案施用于患者。
[0012]在另一方面，提供了治疗疼痛的方法。该方法可包括通过肌内或皮下注射给予有需要的患者根据本文所述的方法制备的微球制剂。
[0013]在另一方面，公开了包括聚合物微球的微球制剂的用途，每个聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成，或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可以包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可以具有大于60μm(D
50
)，包括约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的平均粒径。
[0014]在另一方面，包括聚合物微球的微球制剂，各聚合物微球包括：(i)包括氯胺酮，基本上由氯胺酮组成或由氯胺酮组成的API；和(ii)生物可降解聚合物，其包括PLA聚合物，基本上由PLA聚合物组成或由PLA聚合物组成，其中每个聚合物微球可包括约10wt/wt％至约30wt/wt％的载药量，并且聚合物微球可具有大于60μm(D
50
)，包括约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的平均粒径，用作用于治疗抑郁症的药物。
附图说明
[0015]图1是说明制备单乳化微球制剂的示例性方法的流程图。
[0016]图2是显示载药量对使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮量的示例性影响的图。
[0017]图3是显示生物可降解聚合物的共聚单体比率对从使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮的量的示例性影响的图。
[0018]图4是显示平均聚合物微球尺寸对使用单一乳化技术制备的微球制剂随时间体外释放的氯胺酮量的影响的图。
[0019]图5是显示生物可降解聚合物的比浓对数粘度和/或溶剂的选择对从三个示例性双乳化微球制剂和一个示例性单乳化制剂中氯胺酮随时间体外释放的示例性影响的图。
[0020]图6是说明制备双乳化微球制剂的示例性方法的流程图。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种微球制剂，其包括：聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)艾氯胺酮；以及(ii)具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度的可生物降解的聚(丙交酯)聚合物，其中每个聚合物微球具有约12wt/wt％至约17wt/wt％的氯胺酮载药量；其中所述聚合物微球具有约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的平均粒径；以及其中所述聚合物微球的特征在于所述聚合物微球中的每一个包括多个内部大孔隙。2.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述聚合物微球的特征在于所述艾氯胺酮在人体内在30天期间内表现出每天约2.5％至约3.5％的从所述聚合物微球的体内平均释放速率。3.一种微球制剂，其包括：聚合物微球，每个聚合物微球包括：(i)氯胺酮；以及(ii)可生物降解的聚(丙交酯)聚合物；其中每个聚合物微球具有约10wt/wt％至约30wt/wt％的氯胺酮载药量，并且其中所述聚合物微球具有大于60μm(D
50
)的平均粒径。4.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述聚合物微球具有约80μm(D
50
)至约110μm(D
50
)的平均粒径。5.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述氯胺酮包括游离碱形式的艾氯胺酮。6.根据权利要求3所述的微球制剂，其中每个聚合物微球具有约12wt/wt％至约17wt/wt％的氯胺酮载药量。7.根据权利要求3所述的微球制剂，其中所述生物可降解的聚(丙交酯)聚合物具有约0.6dL/g至约0.7dL/g的比浓对数粘度。8.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述氯胺酮在人体内在30天期间内表现出每天约2.5％至约3.5％的从所述聚合物微球的体内平均释放速率。9.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述聚合物微球中的每一个包括包括水和表面活性剂的多种内部乳化剂。10.根据权利要求3所述的微球制剂，其特征在于所述聚合物微球中的每一个包括多个内部大孔隙。11.一种用于制造聚合物微球的方法，所述方法包括：(i)在溶剂的存在下使氯胺酮与可生物降解的聚(丙交酯)聚合物接触以形成有机组分并将所述有机组分提供至第一均质器；(ii)向所述第一均质器提供包括水和第一表面活性剂的内部水性组分；(iii)将所述有机组分与所述内部水性组分均质化以形成主乳化剂；(iv)以第一流量向第二均质器提供所述主乳化剂；(v)以第二流量向所述第二均质器提供包括水和第二表面活性剂的连续相；(vi)...

【专利技术属性】
技术研发人员：瑞秋，
申请(专利权)人：奥克伍德实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：