包含BTK抑制剂的微球制剂及其制备和使用方法技术

提供了包含BTK抑制剂的延长释放的微球制剂。在一个方面，微球制剂的特征在于BTTK抑制剂在人体内释放约7天至约28天的时间段。还提供了制备该制剂的方法和使用该制剂的方法。供了制备该制剂的方法和使用该制剂的方法。供了制备该制剂的方法和使用该制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含BTK抑制剂的微球制剂及其制备和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年3月3日提交的美国临时专利申请第63156020号的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]在某些癌症中，B细胞占所有细胞的多至25％。BTK抑制剂通过抑制参与B细胞受体信号传导的布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)，导致恶性B细胞从癌症部位脱落到血液中，从而导致细胞死亡。BTK的抑制降低了恶性B细胞的增殖并降低了恶性B
‑
细胞的存活率。
[0004]依鲁替尼(化学式C
25
H
24
N6O2；CAS号936563
‑
96
‑
1)，其特征在于具有以下一般结构：
[0005][0006]是一种BTK抑制剂。依鲁替尼已被美国食品药品监督管理局(“FDA”)批准单独或与其他药物联合治疗套细胞淋巴瘤(“MCL”)，慢性淋巴细胞白血病(“CLL”)，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，小淋巴细胞性淋巴瘤(“SLL”)，需要全身治疗并接受过至少一次先前的抗CD20治疗的患者的复发/难治性边缘区淋巴瘤，以及移植物抗宿主病等疾病。
[0007]另外两种BTK抑制剂已获得美国食品药品监督管理局的批准：阿卡替尼(批准用于治疗复发性MCL)和泽布替尼(批准用于治疗MCL)。其他几种抑制BTK的药物正在进行临床试验，包括治疗用于多发性硬化症的依沃布替尼(evobrutinib)；用于系统性红斑狼疮的ABBV
‑r/>105；用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和慢性自发性荨麻疹的非尼布替尼(fenebrutinib)；用于非霍奇金淋巴瘤和/或CLL的GS
‑
4059；斯匹布替尼(Spebrutinib)(AVL
‑
292、CC
‑
292)；以及用于自身免疫性疾病的HM71224。
[0008]目前批准的所有BTK抑制剂均为口服制剂。口服制剂可能有几个缺点。例如，口服制剂可能需要在医生的监督下严密定时、连续给药。此外，一些BTK抑制剂可能具有低的可变的口服生物利用度。例如，依鲁替尼在禁食状态下的口服生物利用度可能仅为2.9％，但这可能因患者而异。
[0009]需要一种含有BTK抑制剂的高生物利用度制剂，这种制剂可以通过长效缓释注射
给药，而不需要患者在他们的医生的监督下严密定时连续给药。

技术实现思路

[0010]提供了包含BTK抑制剂的微球制剂。微球制剂包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中该聚合物微球具有小于110μm(D
50
)的平均粒径。在另一个方面，微球制剂的特征在于它们具有低的初始突释，即在注射入受试者后约4小时内释放不超过50％的BTK抑制剂。
[0011]在一个方面，微球制剂可以通过一种方法制备，该方法包括：(A)混合：(i)可生物降解的聚合物；(ii)主要溶剂；和(iii)BTK抑制剂，以形成分散相；(B)混合：(i)水；和(ii)表面活性剂，以形成连续相；和(C)在均质器中将分散相与连续相结合。
[0012]在一个方面，提供了一种用于治疗包括B细胞恶性肿瘤的癌症的方法。该方法可包括通过肌内注射或皮下注射向有需要的患者施用根据本文所述方法制备的微球制剂。
[0013]在另一个方面，公开了包含聚合物微球的微球制剂在制备用于治疗包括B细胞恶性肿瘤的癌症的药物中的用途，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中该聚合物微球具有小于110μm(D
50
)的平均粒径。
[0014]在另一个方面，提供了包含聚合物微球的微球制剂用作治疗包括B细胞恶性肿瘤的癌症的药物，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中该聚合物微球具有小于110μm(D
50
)的平均粒径。
[0015]在另一个方面，提供了试剂盒，该试剂盒包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中该聚合物微球具有小于110μm(D
50
)的平均粒径。
[0016]附图的简要说明
[0017]图1是描绘用于制备包封BTK抑制剂的聚合物微球的方法的示意图。
[0018]图2是显示从包封依鲁替尼的聚合物微球随时间在体外累积释放依鲁替尼的曲线图，该聚合物微球包含50:50的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)(“PLGA”)作为可生物降解的聚合物。
[0019]图3是显示从包封依鲁替尼的聚合物微球随时间在体外累积释放依鲁替尼的曲线图，该聚合物微球包含比浓对数黏度(“IV”)为0.26dL/g的75:25的PLGA作为可生物降解的聚合物。
[0020]图4是显示从包封依鲁替尼的聚合物微球随时间在体外累积释放依鲁替尼的曲线图，该聚合物微球包含IV在0.41dL/g和0.70dL/g之间的75:25的PLGA作为可生物降解的聚合物。
[0021]图5是显示从包封依鲁替尼的聚合物微球随时间在体外累积释放依鲁替尼的曲线图，该聚合物微球包含85:15的PLGA作为可生物降解的聚合物。
[0022]图6是显示从包封依鲁替尼的聚合物微球随时间在体外累积释放依鲁替尼的曲线图，该聚合物微球包含聚(D,L
‑
丙交酯)(“PLA”)作为可生物降解的聚合物。
具体实施方式
[0023]提供了包含BTK抑制剂的微球制剂。微球制剂包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中聚合物微球具有小于110μm(D
50
)的平均粒径。在另一个方面，微球制剂的特征在于它们具有低的初始突释，即在注射入受试者后约24小时内释放不超过20％的BTK抑制剂。
[0024]在一个方面，微球制剂可以通过一种方法制备，该方法包括：(A)混合：(i)可生物降解的聚合物；(ii)主要溶剂；和(iii)BTK抑制剂，以形成分散相；(B)混合：(i)水；和(ii)表面活性剂，以形成连续相；和(C)在均质器中将分散相与连续相结合。
[0025]BTK抑制剂
[0026]在一个方面，BTK抑制剂选自包含以下的组(基本由以下组成的组或由以下组成的组)：依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、依沃布替尼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.微球制剂，其包含：聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)BTK抑制剂；和(ii)可生物降解的聚合物，其中，每个聚合物微球包含大于所述聚合物微球的40重量％的载药量的BTK抑制剂，并且其中，所述聚合物微球的平均粒径小于110μm(D
50
)。2.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述BTK抑制剂包含依鲁替尼。3.根据权利要求1或2所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含聚(D,L
‑
丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含丙交酯与乙交酯之比为50:50的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)。5.根据权利要求1至3中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含丙交酯与乙交酯之比为75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)。6.根据权利要求1至3中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含丙交酯与乙交酯之比为85:15的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
co
‑
乙交酯)。7.根据权利要求1或2所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含聚(D,L
‑
丙交酯)。8.根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物是酸封端的。9.根据权利要求1至7中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物是酯封端的。10.根据权利要求1至6、8或9中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物的比浓对数黏度在约0.2dL/g和0.6dL/g之间。11.根据权利要求1、2、7、8或9中任一项所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物的比浓对数黏度在约0.1dL/g和0.4dL/g之间。12.根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂，其中每个聚合物微球包含所述聚合物微球的约45重量％至约65重量％的载药量的所述BTK抑制剂。13.根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂，其中所述聚合物微球的平均粒径为约30μm(D
50
)至约60μm(D
50
)。14.根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂，其中约75％至100％的所述BTK抑制剂在注射入受试者约7天和28天之间的时间段内释放，但不超过约20％的所述BTK抑制剂在注射入所述受试者约24小时内释放。15.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂。16.根据前述权利要求中任一项所述的微球制剂，用于治疗B细胞恶性肿瘤。17.制备微球制剂的方法，所述方法包括以下步...

【专利技术属性】
技术研发人员：米凯拉，
申请(专利权)人：奥克伍德实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：