包含鲁拉西酮的微球制剂及其制备和使用方法技术

提供了包含鲁拉西酮的延长释放的微球制剂。在一个方面，微球制剂的特征在于鲁拉西酮在人体内释放持续约30天的时间段。还提供了制备该制剂的方法和使用该制剂方法。备该制剂的方法和使用该制剂方法。备该制剂的方法和使用该制剂方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含鲁拉西酮的微球制剂及其制备和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2022年2月1日提交的美国临时专利申请第63267403号和2021年2月24日提交的美国临时专利申请第63152943号的优先权，这两个申请通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]鲁拉西酮(化学式C
28
H
36
N4O2S；CAS号367514
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87
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2)，其特征在于具有以下一般结构：
[0004][0005]是一种已知的抗精神病药物，用于治疗双相障碍人群的精神分裂症和抑郁症。鲁拉西酮目前是以片剂(以商品名商购可得)口服给药。然而，通过这种途径的长期维持治疗是有问题的，因为它会由于每次给药后血浆中药物浓度的急剧上升和下降而产生戒断症状。患者的依从性和滥用的可能性也是这种治疗方法的缺点。
[0006]用于治疗精神分裂症的现有产品是两周释放的微球制剂，其中利培酮被微囊包封在75∶25的聚(D,L
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丙交酯
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co
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乙交酯)中。然而，一些患者使用会出现副作用，可能需要另一种治疗方案。
[0007]因此，需要一种缓释的包封鲁拉西酮的微球制剂，特别是具有高载药量、小粒径和低初始突释的微球制剂。

技术实现思路

[0008]提供了包含鲁拉西酮的微球制剂。微球制剂包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)鲁拉西酮；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，并且其中该聚合物微球具有小于25μm(D
50
)的平均粒径。在一个方面，微球制剂的特征在于至少50％的鲁拉西酮在注射入受试者后的约30天(即30天的
±
10％，或27天至33天)的时间段内释放。在另一个方面，微球制剂的特征在于它们具有低的初始突释，即在注射入受试者后约24小时内释放不超过20％的鲁拉西酮。在另一个方面，微球制剂通过辐照灭菌。
[0009]在一个方面，微球制剂可以通过一种方法制备，该方法包括：(A)混合：(i)可生物降解的聚合物；(ii)主要溶剂；(iii)鲁拉西酮；和(iv)助溶剂，以形成分散相；(B)混合：(i)
水；(ii)表面活性剂；和任选的(iii)缓冲剂，以形成连续相；和(C)在均质器中将分散相与连续相结合。在另一个方面，该方法还包括通过辐照对微球制剂进行灭菌。
[0010]在一个方面，提供了一种用于治疗怀疑患有双相障碍的受试者的精神分裂症和/或抑郁症的方法。该方法可包括通过关节内注射、肌内注射或皮下注射向有需要的患者施用根据本文所述方法制备的微球制剂，其中该制剂以约每30天的给药方案向患者施用。
[0011]在另一个方面，公开了包含聚合物微球的微球制剂在制备用于治疗怀疑患有双相障碍的受试者的精神分裂症和/或抑郁症的药物中的用途，每个聚合物微球包含：(i)鲁拉西酮；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，其中所述聚合物微球的平均粒径小于25μm(D
50
)。
[0012]在另一个方面，提供了包含聚合物微球的微球制剂用作治疗怀疑患有双相障碍的受试者的精神分裂症和/或抑郁症的药物，每个聚合物微球包含：(i)鲁拉西酮；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，其中所述聚合物微球的平均粒径小于25μm(D
50
)。
[0013]在另一个方面，提供了试剂盒，该试剂盒包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)鲁拉西酮；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，并且其中该聚合物微球具有小于25μm(D
50
)的平均粒径。
[0014]附图的简要说明
[0015]图1是描绘用于制备包封鲁拉西酮的聚合物微球的方法的示意图。
[0016]图2是包封鲁拉西酮的聚合物微球的显微镜图像。
[0017]图3是显示从包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0018]图4是显示从未经辐照和经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0019]图5是显示从未经辐照和经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0020]图6是显示从未经辐照和经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0021]图7是显示从未经辐照和经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0022]图8是显示从未经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0023]图9是显示从经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
[0024]图10是显示使用未经辐照和经辐照的包封鲁拉西酮的聚合物微球在犬中的药代动力学研究结果的曲线图。
[0025]图11是显示从包封鲁拉西酮的聚合物微球中随时间体外累积释放鲁拉西酮的曲线图。
具体实施方式
[0026]提供了包含鲁拉西酮的微球制剂。在一个方面，微球制剂包含聚合物微球，每个聚合物微球包含：(i)鲁拉西酮；和(ii)可生物降解的聚合物，其中每个聚合物微球包含大于该聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，并且其中该聚合物微球具有小于25μm(D
50
)的平均粒径。在一个方面，微球制剂的特征在于鲁拉西酮在约30天的时间段内释放。
[0027]在一个方面，微球制剂可以通过一种方法制备，该方法包括：(A)混合：(i)可生物降解的聚合物；(ii)主要溶剂；(iii)鲁拉西酮；和(iv)助溶剂，以形成分散相；(B)混合：(i)水；(ii)表面活性剂；和任选的(iii)缓冲剂，以形成连续相；和(C)在均质器中将分散相与连续相结合。
[0028]鲁拉西酮
[0029]在一个方面，鲁拉西酮是由Procos S.p.A.供应的盐酸鲁拉西酮，其特定疏水性为log P
ow
＝5.6(25℃下)，pKa＝7.6，8.5，水溶性为0.224mg/mL，在二氯甲烷中的溶解度为24.43mg/g，在苄醇中的溶解度是69.19mg/g。
[0030]可生物降解的聚合物
[0031]在一个方面，分散相可以包括可生物降解的聚合物，例如聚(D,L
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丙交酯
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co
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乙交酯)(“PLGA”)、聚(L
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丙交酯)(“PLA”)或聚(D,L
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丙交酯)(“PLDA”)，然而也可以考虑使用其他合适的可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物可以是疏水性的或亲水性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.微球制剂，其包含：聚合物微球，每个聚合物微球包含：鲁拉西酮；和可生物降解的聚合物，其中，每个聚合物微球包含大于所述聚合物微球的55重量％的载药量的鲁拉西酮，并且其中，所述聚合物微球的平均粒径小于25μm(D
50
)。2.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述鲁拉西酮包含盐酸鲁拉西酮。3.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含酸封端的聚(D,L
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丙交酯
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co
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乙交酯)。4.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述可生物降解的聚合物包含丙交酯：乙交酯为约75:约25的酸封端的聚(D,L
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丙交酯
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co
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乙交酯)。5.根据权利要求1所述的微球制剂，其中每个聚合物微球的鲁拉西酮的载药量为所述聚合物微球的55重量％至约70重量％。6.根据权利要求1所述的微球制剂，其中所述聚合物微球经过辐照。7.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的微球制剂。8.根据权利要求1所述的微球制剂，用于治疗精神分裂症和/或抑郁症。9.根据权利要求1所述的微球制剂，其中约75％至100％的所述鲁拉西酮在注射入受试者约30天的时间段内释放，但不超过约20％的所述鲁拉西酮在注射入受试者约24小时内释放。10.用于制备根据权利要求1所述的微球制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在包含溶剂比为约2：约1的二氯甲烷和苄醇的有机溶剂体系的存在下，使所述鲁拉西酮与包含共聚单体比为约75：约25的酸封端的聚(D,L
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丙交酯
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co
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乙交酯)的所述可生物降解的聚合物接触以形成分散相；(ii)在均质器中将所述分散相与包含水和表面活性剂的连续相结合以形成乳液；(iii)将所述有机溶剂从所述乳液中去除，形成基本上不含有机溶剂的微球制剂；和(iv)对所述基本上不含有机溶剂的微球制剂进行冷冻干燥。11.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林，
申请(专利权)人：奥克伍德实验室有限责任公司，
类型：发明
国别省市：