一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406在制备抗炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物治疗学技术领域，具体涉及一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406在制备抗炎药物中的应用。所述NSC781406的结构式如式A所示：实验表明NSC781406能够很好地抑制NO的释放，能够以浓度依赖的方式降低炎症相关蛋白环氧化酶

【技术实现步骤摘要】
一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406在制备抗炎药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物治疗学
，具体涉及一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406在制备抗炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]炎症是机体抵抗伤害或感染的一种生物保护性反应，是先天免疫的核心组成部分，其局部反应主要表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症被分为急性炎症和慢性炎症，其中急性炎症表现为炎症的主要症状，而慢性炎症可能在缺乏某些炎症的情况下发生，可导致机体出现严重的病理状况，如自身免疫、糖尿病和癌症等。一般来说，受控的炎症反应是有益的(例如在防止感染方面)，但如果调节不当任其发展，可能会导致多种人类疾病的发生与发展，包括炎症性肠病、哮喘、类风湿关节炎、糖尿病和阿尔茨海默病。总之，炎症与多种人类疾病的发生与发展密切相关。炎症通过许多步骤进行调节，其中一个调节步骤是细胞炎症因子网络，这些细胞炎症因子包括一氧化氮(NO)，肿瘤坏死因子α(TNF
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α)和白介素
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1β(IL
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1β)。当LPS刺激巨噬细胞后，炎症细胞因子将从免疫细胞中释放，从而导致炎症的产生。同时，在炎症反应中，巨噬细胞激活还会导致炎症介质环氧化酶
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2(COX
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2)和一氧化氮合酶(iNOS)的过表达。
[0003]TLR4(Toll样受体4)是巨噬细胞信号通路中脂多糖(LPS)的细胞膜受体，是主要先天免疫受体介导的炎症信号通路的一个组成部分，它可以识别病原体相关的分子模式，并激活转录因子以产生各种促炎细胞因子，清除入侵的病原体。目前它已经被证明与多种炎症性疾病密切相关，可以调节人体系统的免疫稳态，被认为是最有影响力的靶点之一。髓样分化蛋白2(MD2)是TLR4的辅助蛋白，抑制TLR4/MD
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2的激活可以有效降低TLR4相关炎症细胞因子的表达，从而减轻炎症反应。当LPS刺激TLR4/MD
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2复合体时，启动一系列信号级联，导致NF
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κB和MAPK信号通路的激活，以及包括NO、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在内的下游细胞促炎因子的诱导产生和表达，如IL
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1β、IL
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6、TNF
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α和环氧合酶
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2(COX
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2)等。
[0004]目前用于治疗炎症的经典药物为非甾体类抗炎药物，如阿司匹林，吲哚美辛等。但这些药物引起的一些不良反应，包括胃和肾毒性，限制了其长期使用。因此，开发更有效的、具有较低副作用的抗炎药物变得尤为重要。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406和/或NSC781406在药理学上容许的盐在制备抗炎药物中的应用，所述NSC781406的结构式如式(A)所示：
[0006][0007]优选的，所述NSC781406在药理学上容许的盐包括NSC781406与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐；所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的任一种，所述有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸中的任一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任一种；所述碱性氨基酸为赖氨酸。
[0008]本专利技术还提供一种用于治疗炎症的药物，其含有药学上有效剂量的NSC781406和/或NSC781406在药理学上容许的盐，所述NSC781406的结构式如式(A)所示：
[0009][0010]优选的，所述NSC781406在药理学上容许的盐包括NSC781406与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐；所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的任一种，所述有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸中的任一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任一种；所述碱性氨基酸为赖氨酸。
[0011]优选的，所述药物还包含有药学上可接受的载体。
[0012]优选的，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂、缓释剂中的一种或几种功能的辅料；如淀粉、脂类、蜡、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、明胶、柠檬酸、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。
[0013]优选的，所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂中的任意一种。
[0014]本专利技术的有益效果为：
[0015]喹啉类衍生物NSC781406是一种被广泛认知的PI3K(磷脂酰肌醇3
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激酶)和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂，PI3K
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mTOR通路在导致细胞增殖、存活和血管生成的众多血液瘤或实体瘤中发挥着关键作用，抑制PI3K
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mTOR信号通路是抗肿瘤的重要手段。NSC781406作为新型高效的PI3K和mTOR双重抑制剂，在60种癌细胞中的平均GI50为65nM，其
中4种癌细胞系的GI50小于10nM，此外，在肝癌细胞异种移植模型中也表现出有效的肿瘤生长抑制作用,长久以来都是作为靶向性肿瘤药物使用。
[0016]本专利技术通过细胞实验证明，喹啉类衍生物NSC781406能够很好地抑制NO的释放，表明该类化合物可以作为抗炎药物应用。
[0017]本专利技术通过实验证明，喹啉类衍生物NSC781406能够以浓度依赖的方式降低炎症相关蛋白环氧化酶
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2(COX
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2)、一氧化氮合酶(iNOS)的表达，以剂量依赖性方式降低大鼠血清中的炎症因子TNF
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α和IL
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1β的生成，表明其有潜力发展成为治疗关节炎的药物。
附图说明
[0018]图1为实施例1中NSC781406虚拟筛选和活性测试的技术路线。
[0019]图2是实施例4中NSC781406对细胞RAW264.7上清中IL
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1β和TNF
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α的影响，*p<0.01，**p<0.001与LPS刺激的细胞相比。
[0020]图3是实施例5中NSC781406对炎症相关蛋白质COX
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2和iNOS表达的影响。
[0021]图4为实施例5中NSC781406对炎症相关蛋白质COX
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2和iNOS表达影响的柱状图，
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p<0.0001与对照组相比，**p<0.001，***p<0.0001与LPS刺激的细胞相比。
[0022]图5为实施例6中NSC781406对LPS诱导的NF
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κB信号通路的抑制作用，图6为实施例6中NSC781本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PI3K/mTOR抑制剂NSC781406和/或NSC781406在药理学上容许的盐在制备抗炎药物中的应用，所述NSC781406的结构式如式(A)所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述NSC781406在药理学上容许的盐包括NSC781406与无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属或碱性氨基酸中任一种成的盐；所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的任一种，所述有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸中的任一种，所述碱金属为锂，钠、钾中的任一种；所述碱土金属为钙、镁中的任一种；所述碱性氨基酸为赖氨酸。3.一种用于治疗炎症的药物，其含有药学上有效剂量的NSC781406和/或NSC781406在药理学上容许的盐，所述NSC781406的结构式如式(A)所示：4.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：李增，邢思奇，夏居程，董双宏，杨丽丽，王芳，
申请(专利权)人：安徽医科大学，
类型：发明
国别省市：