用于治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的靶点及小分子化合物技术方案

本发明专利技术提供了与神经退行性病变或中枢神经系统损伤有关的特异性基因，其可以提供用于预防或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的一种或多种症状或病理表征的治疗性靶点，以及用于评估疗效的标志物。本发明专利技术还提供了针对上述治疗性靶点的小分子化合物，以及这些小分子化合物用于预防或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的一种或多种症状或病理表征的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的靶点及小分子化合物


[0001]本专利技术涉及疾病治疗领域。具体而言，本专利技术提供了与神经退行性病变或中枢神经系统损伤有关的特异性基因，其可以提供用于预防或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的一种或多种症状或病理表征的治疗性靶点，以及用于评估疗效的标志物。本专利技术还提供了针对上述治疗性靶点的小分子化合物，以及这些小分子化合物用于预防或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的一种或多种症状或病理表征的用途。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病通常可以表征为中枢神经系统中神经元的缓慢进行性丧失，这通常会致使由受影响的中枢神经系统区域执行的特定大脑功能(例如记忆、运动、认知)不足。这些神经退行性疾病包括，例如，阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、亨廷顿舞蹈病和多系统萎缩症。神经退行性疾病通常会延伸十年以上，并且神经退变的实际发作可能比临床表现早很多年。创伤性脑损伤(traumaticbrain injury,TBI)也可能导致神经退行性病变。TBI通常起源于原发性损伤，与脑部受到的外部打击直接有关，进而逐步发展为继发性损伤。继发性发病机制包括分子、化学及炎症级联反应，涉及兴奋性神经递质的释放，可导致暂时性或永久性神经功能缺损。
[0003]阿尔茨海默氏病(AD)是最为常见的神经退行性疾病，又被称为老年痴呆症。它导致大脑中神经细胞逐步受损死亡，造成患者的认知能力和其它大脑功能下降。其发病率随年龄上升而迅速增加。患者首先会出现记忆方面的缺陷，随着症状恶化，他们逐渐丧失生活自理能力，给自身和家人都带来沉重的压力。随着人均寿命延长，社会老龄化程度加剧，AD造成的社会负担可能会更加严重。
[0004]虽然世界各地的研究者在对AD进行广泛的研究，但AD背后的机制尚未完全阐明。开发AD药物对于全世界的研究者来说一直是个严峻的挑战。1998年至2017年间，开发AD药物的146次尝试都失败了，只有4 种药物成功获批用于该疾病，成功与失败的比例为1:37。而那些成功药物的效果也并不尽如人意，它们只能减轻症状而不能根治疾病，并且目前用于减缓AD进展的药物也并不特别有效。
[0005]面对大多数药物相继研发失败的现状，亟需专利技术出一种新的能够治疗或者延缓神经退行性疾病(例如阿尔兹海默症)或中枢神经系统损伤病情的药物，来突破神经退行性疾病(例如阿尔兹海默症)或中枢神经系统损伤的治疗困境。

技术实现思路

[0006]本申请的本专利技术人通过深入的研究，发现了神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的治疗性靶点，并进一步得到了一类针对上述靶点的小分子化合物，其能够改善神经退行性疾病(例如阿兹海默病)所导致的认知功能障碍、共济失调、神经病变、蛋白聚集体形成等
症状并且改善中枢神经系统损伤所导致的运动、认知和/或感觉障碍等症状，由此提供了下述专利技术。
[0007]治疗性靶点
[0008]在第一方面，本专利技术提供了用于在受试者中预防和/或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的至少一种症状或病理表征的方法，所述方法包括：向有此需要的受试者施用能够调节Tmem119基因的表达或者调节Tmem119基因产物的活性的试剂 (在本文中，也可简称为Tmem119表达/活性调节剂)。本专利技术还提供了能够调节Tmem119基因的表达或者调节Tmem119基因产物的活性的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防和/或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的至少一种症状或病理表征。
[0009]在某些实施方案中，所述神经退行性疾病的至少一种症状或病理表征选自认知功能障碍、共济失调、神经退变(例如神经元死亡)和/或蛋白聚集体形成(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)沉积)。
[0010]在某些实施方案中，所述药物能够改善神经退行性疾病的至少一种症状或病理表征，例如改善认知功能(例如改善注意力、学习和/或记忆功能缺陷)、改善运动功能、减轻神经病变(例如神经元死亡)和/或减少蛋白聚集体数量(例如减少脑内淀粉样蛋白β(Aβ)的沉积和/或tau蛋白相关的神经原纤维缠结)。
[0011]在某些实施方案中，所述神经退行性疾病以选自下列的一种或多种为表征：认知功能障碍、共济失调、神经退变(例如神经元死亡)和/或蛋白聚集体形成(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)沉积)。
[0012]在某些实施方案中，所述神经退行性疾病的神经退变位点存在于中枢神经系统中。在某些实施方案中，所述神经退行性疾病的神经退变位点存在于外周神经系统中。在某些实施方案中，所述神经退行性疾病的神经退变位点存在于外周神经系统和中枢神经系统中。
[0013]在某些实施方案中，所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩症、路易氏痴呆、额颞叶痴呆、血管性痴呆、创伤后神经退行性疾病。
[0014]在某些实施方案中，所述中枢神经系统损伤的至少一种症状或病理表征选自运动、感觉和/或认知障碍。在某些实施方案中，所述药物能够改善中枢神经系统损伤的至少一种症状或病理表征，例如运动、感觉和/或认知障碍。
[0015]在某些实施方案中，所述中枢神经系统损伤是创伤性中枢神经系统损伤。在某些实施方案中，所述中枢神经系统损伤选自创伤性脑损伤、脑卒中或脊髓损伤。
[0016]在某些实施方案中，所述创伤性脑损伤的至少一种症状或病理表征选自神经炎症(例如促炎因子表达上调和/或抑炎因子表达下调)、头晕、头痛、意识丧失、意识模糊、认知功能障碍、共济失调和/或神经退变(例如神经元死亡)。
[0017]在某些实施方案中，所述药物能够改善创伤性脑损伤的至少一种症状或病理表征，例如抑制神经炎症(例如抑制促炎因子如IL6、IL
‑
1β、TFN
‑
α的表达，促进抑炎因子如IL10、CD206、Arg1的表达)、改善头晕、头痛、意识丧失和/或意识模糊、改善认知功能(例如改善注意力、学习和/ 或记忆功能缺陷)、改善运动功能和/或减轻神经病变(例如神经元死
亡)。
[0018]在某些实施方案中，所述创伤性脑损伤以选自下列的一种或多种为表征：神经炎症(例如促炎因子表达上调和/或抑炎因子表达下调)、头晕、头痛、意识丧失、意识模糊、认知功能障碍、共济失调、神经退变(例如神经元死亡)和/或突触相关蛋白(例如PSD95和/或Synaptophysin)的减少。
[0019]在某些实施方案中，所述药物能够改善脊髓损伤的至少一种症状或病理表征，例如改善在损伤的相应节段出现的运动、感觉和/或括约肌功能障碍、肌张力异常。
[0020]在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，例如人。
[0021]在本文中，Tmem119基因可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.能够调节Tmem119基因的表达或者调节Tmem119基因产物的活性的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中预防和/或治疗神经退行性疾病或中枢神经系统损伤或改善神经退行性疾病或中枢神经系统损伤的至少一种症状或病理表征。2.权利要求1所述的用途，其中，所述试剂选自多肽、蛋白、核酸、寡核苷酸、低分子量化学化合物或其任意组合。3.权利要求1或2所述的用途，其中，所述试剂是激活剂，其能够激活或上调Tmem119基因的表达、和/或活化或增强Tmem119基因的蛋白产物的活性。4.权利要求3所述的用途，其中，所述试剂选自Tmem119基因的蛋白产物或其活性片段，或者编码所述蛋白产物或其活性片段的核酸分子或包含所述核酸分子的载体。5.权利要求3所述的用途，其中，所述试剂选自低分子量化学化合物，所述低分子量化学化合物选自式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、前药、立体异构体、水合物、溶剂合物、晶型、它们的代谢物形式、或它们的任意组合或混合物；其中：环A是苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基，其中每个基团被R1和R2基团取代；X为羟基、C1‑
C6烷氧基或氨基；R1位于
‑
C(O)X的邻位或对位(例如邻位)，并且R1选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、或
‑
C(O)R3；所述烷基或烷氧基未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；R3选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、羟基、氨基或所述烷基或烷氧基未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；其中，环B是苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基，其中每个基团被R
a
基团、R
b
基团和R
c
基团取代；其中，R
a
为
‑
Ar或
‑
L
‑
Ar；L为C1‑
C6亚烷基、O、C(O)、S、S(O)、S(O)2；Ar为Ar1或Ar2‑
Ar3，其中，Ar1、Ar2、Ar3各自独立地选自苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基，其中所述各基团未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；
R
b
、R
c
各自独立地选自氢、卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；R2选自氢、卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6卤代烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C1‑
C6烷基氨基、苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基。6.权利要求5所述的用途，其中，所述化合物具有式(Ia)所示的结构：其中，环A、X、R2、R3如权利要求5中定义，并且环A中，
‑
C(O)R3位于
‑
C(O)X的邻位或对位(例如邻位)。7.权利要求5所述的用途，其中，所述化合物具有式(Ib)所示的结构：其中，环A、X、R2、环B、R
a
、R
b
、R
c
如权利要求5中定义，并且环A中，
‑
C(O)NH
‑
位于
‑
C(O)X的邻位或对位(例如邻位)。8.权利要求7所述的用途，其中，环B中，R
a
为
‑
Ar1或
‑
L
‑
Ar1，Ar1选自苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基，其中所述各基团未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；优选地，Ar1未被取代或被卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)取代。9.权利要求7所述的用途，其中，环B中，R
a
为
‑
Ar2‑
Ar3或
‑
L
‑
Ar2‑
Ar3，Ar2和Ar3各自独立地选自苯基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基或吡啶
‑4‑
基，其中所述各基团未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；优选地，Ar2和Ar3各自独立地为取代或未取代的苯基，所述取代的苯基被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；优选地，Ar2和Ar3各自独立地为未取代或卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)取代的苯基。10.权利要求7
‑
9任一项所述的用途，其中，L为亚甲基、亚乙基或氧原子。
11.权利要求7
‑
10任一项所述的用途，其中，环B中，R
a
位于
‑
NH
‑
的对位或间位；优选地，R
a
位于
‑
NH
‑
的对位。12.权利要求7
‑
11任一项所述的用途，其中，环B中，R
b
、R
c
各自独立地选自氢、卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑
C4卤代烷氧基、C1‑
C4烷硫基、C1‑
C4烷基氨基；优选地，R
b
、R
c
各自独立地选自氢、甲基或乙基；优选地，R
b
、R
c
相同；优选地，R
b
、R
c
均为氢或甲基。13.权利要求5所述的用途，其中，R1选自C1‑
C4烷基或C1‑
C4烷氧基；所述烷基或烷氧基未被取代或被一个或几个(例如1、2或3个)选自下列的取代基取代：卤素(例如
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br或
‑
I)、硝基、氨基、羟基、巯基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：胡宝洋，刘京，滕兆乾，王昱凯，
申请(专利权)人：中国科学院动物研究所，
类型：发明
国别省市：