靶向HIF-1/CBS在三阴性乳腺癌中的应用制造技术

本发明专利技术提供本发明专利技术属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及靶向HIF

【技术实现步骤摘要】
靶向HIF
‑
1/CBS在三阴性乳腺癌中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药和分子生物学
，具体涉及靶向HIF
‑
1/CBS在三阴性乳腺癌中的应用。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌的一种亚型，不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)。与其他亚型乳腺癌相比，TNBC更具侵袭性，例如复发、转移和患者死亡率的高风险。目前，TNBC的全身治疗选择仍局限于细胞毒性化疗，因为TNBC患者不能从内分泌或HER2靶向治疗中获益。然而，许多最初从化疗中获益的TNBC患者出现耐药性，并经历复发、转移和最终死亡。转移性TNBC患者的中位生存期只有13个月。因此，迫切需要新的TNBC治疗策略。
[0004]最近，有报道称TNBC对铁死亡敏感，它是一种通过铁依赖的机制以过度脂质过氧化为标志的可调节的细胞死亡形式。尽管在形态、生化和基因上与凋亡不同，但是铁死亡代表了另一种肿瘤抑制机制，它消除了暴露于代谢应激或营养剥夺的癌前细胞。铁死亡的核心机制涉及氧化损伤和抗氧化防御之间的平衡。三肽谷胱甘肽，由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成，是最丰富的细胞抗氧化剂，作为谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的还原底物，以减少磷脂氢过氧化物，保护细胞免受铁死亡。半胱氨酸被认为是谷胱甘肽合成的限速前体。对于大多数癌细胞，虽然半胱氨酸可以通过胱硫醚β
‑
合酶(CBS基因编码)和胱硫醚γ
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裂解酶(CTH基因编码)合成，但细胞内半胱氨酸主要以胱氨酸(半胱氨酸氧化二聚体形式)的形式通过膜胱氨酸/谷氨酸转运体系统x
C
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从胞外摄取，从而满足对抗氧化防御的高需求。铁死亡可通过抑制x
C
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的外部途径诱导，或通过抑制细胞内抗氧化酶GPX4的内在途径诱导。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC增加了x
C
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的底物特异性亚基xCT的表达，并增加了胱氨酸的消耗，使他们更容易受到胱氨酸剥夺或x
C
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抑制。因此，胱氨酸剥夺或x
C
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抑制诱导的铁死亡在开发新的TNBC治疗策略方面存在巨大的潜力。
[0005]抵抗细胞死亡是癌症的一个标志。作为一种复杂且高度异质性的疾病，TNBC还通过多种机制对铁死亡产生抗性，特别是通过增加抗氧化能力。乳腺癌干细胞(BCSCs)是一小群具有无限增殖潜能和肿瘤起始特性的癌细胞，在耐药性中发挥重要作用。BCSCs对铁死亡诱导剂的反应还存在争议，而且仍然难以捉摸。
[0006]肿瘤内缺氧是乳腺癌的共同特征并通过依赖于缺氧诱导因子(HIFs)的多种途径促进BCSC的维持和特性，并且HIFs是O2稳态的主要调节因子。HIFs是一种异二聚体转录因子，由一个O2调控的HIF
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1α或HIF
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2α亚基和一个组成性表达的HIF
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1β亚基组成。缺氧微环境和HIFs在乳腺癌耐药过程中发挥重要作用，但是，专利技术人发现，缺氧是否以及如何影响乳腺癌的铁死亡在很大程度上仍然难以捉摸。

技术实现思路

[0007]针对现有技术中的不足，本专利技术的目的在于提供靶向缺氧诱导因子1(HIF
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1)/胱硫醚β
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合酶(CBS)在三阴性乳腺癌中的应用。本专利技术通过研究发现，缺氧的TNBC通过HIF
‑
1调节的CBS转录激活和半胱氨酸生物合成的增加绕过了胱氨酸剥夺或x
C
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抑制介导的铁死亡。由于CBS的高表达，BCSCs对铁死亡具有抗性。抑制CBS与铁死亡诱导剂联合使用，有效地降低了BCSC数量。因此，靶向HIF
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1/CBS可能通过诱导铁死亡来减少BCSC数量，改善TNBC患者的临床预后。基于上述研究成果，从而完成本专利技术。
[0008]具体的，本专利技术技术方案如下：
[0009]本专利技术的第一个方面，提供抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质在如下a1)
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a3)至少一种中的应用：
[0010]a1)诱导乳腺癌干细胞铁死亡以减少乳腺癌干细胞数量或制备诱导乳腺癌干细胞铁死亡以减少乳腺癌干细胞数量的产品；
[0011]a2)抑制乳腺癌干细胞介导的乳腺癌耐药性或制备抑制乳腺癌干细胞介导的乳腺癌耐药性的产品；
[0012]a3)乳腺癌治疗或制备乳腺癌治疗的产品。
[0013]所述产品可以为药物或者实验试剂，所述实验试剂可供基础研究使用。比如该产品可用于在体外诱导调控乳腺癌干细胞铁死亡，从而建立高效经济的乳腺癌干细胞铁死亡实验模型；从而用于进一步研究铁死亡形成及其相关机制与乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的发生发展的关系。
[0014]其中，所述缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物均可为人源；其表达产物显然可以为相应蛋白。
[0015]所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。
[0016]所述a2)中，所述耐药性具体表现为对铁死亡的抗性，具体表现为对铁死亡诱导剂的抗性，包括柳氮磺胺吡啶和埃拉斯汀。
[0017]所述a3)中，所述乳腺癌治疗具体表现为：抑制肿瘤的起始，延长肿瘤复发时间，从而改善乳腺癌患者的临床预后。
[0018]所述抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质包括但不限于针对缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA、shRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对其本身或其上下游分子的特异性抗体，如抗缺氧诱导因子1抗体或抗胱硫醚β
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合酶抗体。
[0019]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质包括地高辛和氨基氧乙酸。
[0020]本专利技术的第二个方面，提供一种组合物，所述组合物其活性成分至少包括抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质。
[0021]所述抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质包括但不限于针对缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA、shRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对其本身或其上下游分子的特异性抗体，如抗缺氧诱导因子1抗体或抗胱硫醚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质在如下a1)
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a3)至少一种中的应用：a1)诱导乳腺癌干细胞铁死亡以减少乳腺癌干细胞数量或制备诱导乳腺癌干细胞铁死亡以减少乳腺癌干细胞数量的产品；a2)抑制乳腺癌干细胞介导的乳腺癌耐药性或制备抑制乳腺癌干细胞介导的乳腺癌耐药性的产品；a3)乳腺癌治疗或制备乳腺癌治疗的产品。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品为药物或者实验试剂，所述实验试剂供基础研究使用。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为三阴性乳腺癌。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述a2)中，所述耐药性具体表现为对铁死亡的抗性，具体表现为对铁死亡诱导剂的抗性，所述铁死亡诱导剂包括柳氮磺胺吡啶和埃拉斯汀；所述a3)中，所述乳腺癌治疗具体表现为：抑制肿瘤的起始，延长肿瘤复发时间，从而改善乳腺癌患者的临床预后。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的编码基因及其表达产物和/或使其活性降低的物质包括但不限于针对缺氧诱导因子1和/或胱硫醚β
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合酶的RNA干扰分子或反义寡核苷酸、小分子抑制剂、siRNA、shRNA，实施慢病毒感染或基因敲除的物质以及针对其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕海泉，魏光耀，刘佳，姬光瑜，兰洁，夏慧泽，赵智群，于兆学，孙蓉，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：