抑制TOX3基因表达在抑制结肠癌干性和化疗耐药性的应用制造技术

本发明专利技术公布了抑制TOX3基因表达在抑制结肠癌干性和化疗耐药性的应用，敲低或抑制转录共活化因子TOX3的表达能抑制ABCG2过表达所引起的结肠癌细胞的干性，致瘤性以及对化疗药物的耐药性。本发明专利技术不仅为结肠癌的干性和耐药性提供了新的靶点和治疗方向，而且为化疗后复发或手术后转移的结肠癌提供了新的预后标志物。或手术后转移的结肠癌提供了新的预后标志物。或手术后转移的结肠癌提供了新的预后标志物。

【技术实现步骤摘要】
抑制TOX3基因表达在抑制结肠癌干性和化疗耐药性的应用


[0001]本专利技术属于分子生物检测
，具体涉及抑制TOX3基因表达在抑制结肠癌干性和化疗耐药性的应用。

技术介绍

[0002]癌症是全球主要的公共卫生问题，并且是中国第三大死亡原因。目前关于癌症的主要治疗方式有化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗以及手术治疗等。值得一提的是尽管靶向治疗和免疫治疗方案的成功率大大提高，但是对于晚期转移癌患者，这些治疗的长期反应和应答并不乐观，其耐药性的形成一直是目前临床上待解决的难题，而其中干性的维持是影响目前肿瘤衍生耐药性的一个重要分子表型。
[0003]结肠癌是消化道系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均高居世界第三，这种疾病相关的致病机制仍然是目前研究的热点。其中肿瘤干细胞被普遍认为是结肠癌中的关键细胞，具有癌症干细胞(CSC)样特征，即自我更新和分化成多种细胞类型的能力，而这种特征被认为是能够促进肿瘤建立耐药性和转移的表型之一，同时干细胞的分子表型调节了肿瘤干细胞的特性，并在肿瘤的耐药和转移中发挥重要作用。此外，尽管近年来结肠癌的预防、诊断和干预方面取得了进展，但耐药性的发展是不可避免的。有文献报道指出，肿瘤微环境、代谢途径改变以及表观遗传改变是结肠癌干细胞耐药的几种重要机制，目前的临床治疗仍然不能有效地针对结肠癌干细胞(cCSCs)进行治疗肿瘤。因此，迫切需要阐明影响结肠癌干细胞的分子因素，探索潜在的分子机制，以确定新的有效的干预靶点。
[0004]TOX3(也称为TNRC9和CAGF9)是一种保守的蛋白质，属于HMG
‑
box蛋白家族，TOX3作为转录共激活因子，与CBP/CREB或CBP/CITED1复合物相互作用，能够与Nestin启动子区结合，促进神经干细胞特性，保护神经系统免受脊髓损伤。TOX3还能够通过诱导抗凋亡和抑制促凋亡转录本来防止细胞死亡。它还能够与BCL
‑
2启动子区结合刺激转录。此外，还发现TOX3的单核苷酸多态性(SNPs)与乳腺癌风险密切相关。但TOX3是否参与结肠癌病人的干性和耐药的分子机制尚未被揭示。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术中的问题，本专利技术涉及抑制TOX3基因表达在抑制结肠癌干性和化疗耐药性中的应用，为结肠癌带来新的治疗靶点及治疗手段。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术通过以下技术方案实现：
[0007]本专利技术的第一方面，提供了抑制TOX3基因表达在制备结肠癌治疗药物中的应用。
[0008]本专利技术第二方面，提供抑制TOX3基因表达在制备抑制ABCG2转录和表达药物中的应用。
[0009]在本申请中，TOX3是通过与结肠癌耐药基因ABCG2启动子区域的
‑
261bp～141bp位置结合来调控ABCG2的转录和表达。
[0010]ABCG2是ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族成员之一，既是一个耐药分子，也是一个干
性标志物。癌细胞系和人类肿瘤组织中的多药耐药性和干性特点通常与ABCG2的过表达有关。ABCG2通过水解ATP的能量并主动将药物成分泵出细胞，从而导致耐药性。
[0011]本专利技术第三方面，提供抑制TOX3基因表达在制备抑制结肠癌细胞的干性药物中的应用。
[0012]本专利技术第四方面，提供抑制TOX3基因表达在制备结肠癌化疗药物敏感性促进剂中的应用。
[0013]在一个优选的实施方案中，所述结肠癌化疗药物包括奥沙利铂、伊立替康或瑞戈非尼。
[0014]本专利技术第五方面，抑制TOX3基因表达在制备结肠癌化疗药物耐药性逆转剂中的应用。
[0015]在一个优选的实施方案中，所述结肠癌化疗药物包括奥沙利铂、伊立替康或瑞戈非尼。
[0016]本专利技术第六方面，提供抑制TOX3基因表达在制备降低结肠癌细胞的致瘤性药物中的应用。
[0017]本专利技术第七方面，提供抑制TOX3基因表达在制备降低结肠癌细胞的生长力药物中的应用。
[0018]在一个优选的实施方案中，抑制TOX3基因表达的方式/方法包括TOX3的抗体、siRNA、shRNA、TOX3的活性抑制剂以及敲除或敲低TOX3基因的小分子物质。
[0019]本专利技术第八方面，提供一种结肠癌治疗药物，包括对TOX3基因表达具有抑制作用的因子。
[0020]本专利技术第九方面，提供一种结肠癌治疗药物，包括对TOX3基因表达具有抑制作用的因子和至少一种结肠癌化疗药物，所述所述结肠癌化疗药物包括奥沙利铂、伊立替康或瑞戈非尼。
[0021]本专利技术的有益效果如下：
[0022]本专利技术发现TOX3作为转录共活化因子，与结肠癌细胞干性和耐药性有密切的关系。敲低或抑制转录共活化因子TOX3的表达能抑制ABCG2过表达所引起的结肠癌细胞的干性、致瘤性以及对化疗药物的抗性。本专利技术不仅为结肠癌的干性和耐药性提供了新的靶点和治疗方向，而且为化疗后复发或手术后转移的结肠癌的预后标志物。
附图说明
[0023]图1为结肠癌肿瘤球的干性鉴定结果图；
[0024]图2为ABCG2在结肠癌干细胞中的高表达结果图；
[0025]图3为TOX3结合到ABCG2启动子区域的结果图；
[0026]图4为TOX3在肠癌干细胞以及转移或复发的结肠癌患者中高表达结果图；
[0027]图5为TOX3靶向ABCG2促进体外结肠癌干细胞扩增的结果图；
[0028]图6为TOX3靶向ABCG2促进体内结肠癌干细胞扩增的结果图；
[0029]图7为TOX3通过在体内靶向ABCG2来抑制治疗结直肠癌的临床药物的抗肿瘤作用结果图；
[0030]图8为TOX3靶向ABCG2促进临床药物在体内治疗结肠癌的耐药作用的结果。
具体实施方式
[0031]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0032]此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0033]在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0034]质粒与siRNA
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抑制TOX3基因表达在制备结肠癌治疗药物中的应用。2.抑制TOX3基因表达在制备抑制ABCG2转录和表达药物中的应用。3.抑制TOX3基因表达在制备抑制结肠癌细胞的干性药物中的应用。4.抑制TOX3基因表达在制备结肠癌化疗药物敏感性促进剂中的应用。5.抑制TOX3基因表达在制备结肠癌化疗药物耐药性逆转剂中的应用。6.抑制TOX3基因表达在制备降低结肠癌细胞的致瘤性药物中的应用。7.抑制TOX3基因表达在制备降低结肠癌细胞的生长力药物中的应用。8.根据权利要求1
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓务国，郝娇娇，李振江，
申请(专利权)人：湖南灵康医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：