补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，还提供了补体C3裂解产物C3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。其中，补体C3裂解抑制剂CP40

【技术实现步骤摘要】
补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是以高血糖为特征的严重危害人类健康的慢性疾病，且其患病率和发病率均呈逐年增加的趋势。糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病患者死亡的主要原因之一。DCM发病机制涉及代谢紊乱、炎症、氧化应激和纤维化等诸多方面，然而其具体的机制仍未阐明。
[0003]补体系统(Complement system，CS)由血浆蛋白、膜蛋白以及细胞内蛋白组成，参与构成免疫系统，是机体抵御入侵病原体的防线之一。补体在免疫系统中发挥着重要作用，在多种疾病损伤中都能检测到补体水平的升高，而补体的活化往往发生在炎症和氧化应激状态——有研究发现晚期糖基化终末产物(Advanced glycation endproducts，AGEs)、高血糖诱导的活性氧ROS和免疫复合物沉积都能激活补体系统，而DCM的发生发展与AGEs沉积和氧化应激相关，这提示DCM中也存在补体系统的激活。
[0004]近年来，大量研究也表明例如补体系统激活与糖尿病的发生发展密切相关，补体C3作为补体激活的关键分子。已有研究证明补体C3水平升高与胰岛素抵抗及糖尿病发病相关。此外，还有研究发现C3裂解产物C3a在糖尿病肾病中起致病作用，且尿C3a水平与肾小球病变严重程度相关，而C3a受体(C3aR)拮抗剂C3aRA能通过抑制TGFβ/Smad3通路减少肾脏纤维化，减轻足细胞线粒体功能障碍，改善糖尿病肾病。其他有关糖尿病并发症的研究中也发现高水平的C3与糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变的风险增加相关。但是，关于补体C3及其裂解产物C3a在DCM中的作用研究甚少。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供补体C3裂解抑制剂以及补体C3裂解产物C3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用，通过本专利技术可以看出补体C3裂解抑制剂CP40
‑
KK与C3a的受体拮抗剂C3aRA均能通过抑制C3a
‑
C3aR通路改善糖尿病小鼠的心肌功能，为糖尿病心肌病提供潜在的治疗靶点。
[0006]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0007]本专利技术提供了补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
[0008]作为优选，所述补体C3裂解抑制剂包括CP40
‑
KK。
[0009]本专利技术提供了补体C3裂解产物C3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。
[0010]作为优选，所述C3a的受体拮抗剂包括C3aRA。
[0011]作为优选，所述C3aRA抑制C3aR下游ERK的磷酸化。
[0012]作为优选，所述C3aRA通过抑制NLRP3
‑
Caspase
‑1‑
IL
‑
1β/IL
‑
18通路相关分子表达
发挥作用。
[0013]通过采用上述技术方案，本专利技术具有如下有益效果：
[0014]1.本专利技术所述的CP40
‑
KK能与人和小鼠的补体C3结合，并抑制C3裂解，并通过C3a
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C3aR途径在糖尿病心肌病的发生发展中起作用。
[0015]2.本专利技术发现C3a是其主要的效应分子，CP40
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KK与C3a受体拮抗剂均能通过抑制C3a
‑
C3aR通路改善糖尿病小鼠的心功能，减轻心肌肥大程度、降低心脏纤维化程度，对糖尿病心肌病起保护作用。
[0016]3.通过本专利技术可以得到，高糖和C3a诱导的NLRP3活化和氧化应激互相促进，共同参与糖尿病心肌病的发展。C3a受体拮抗剂能抑制NLRP3
‑
Caspase
‑1‑
IL
‑
1β/IL
‑
18通路改善糖尿病心肌病；还能降低NADPH途径及线粒体途径的氧化应激水平，改善线粒体功能，减少细胞凋亡，对糖尿病心肌病起保护作用。
附图说明
[0017]图1为糖尿病心肌病小鼠造模示意图；
[0018]图2为小鼠随机血糖、体重及心重胫骨长度比(图中的A为对照与糖尿病小鼠随机血糖对比，B为对照与糖尿病小鼠体重对比，C为对照与糖尿病小鼠心重胫骨长度比(n＝6,**P<0.01))；
[0019]图3为对照组与糖尿病小鼠心脏超声结果(图中的A为对照组与糖尿病组小鼠左室射血分数(LVEF)对比，B为对照组与糖尿病组小鼠左室缩短分数(LVFS)对比，C为对照组与糖尿病组小鼠E/A比值(n＝6,**P<0.01)，D为对照组与糖尿病组小鼠M型超声心动图，E为对照组与糖尿病组小鼠典型的E峰和A峰)；
[0020]图4为小鼠左心室血流动力学检测结果(图中的A为对照组与糖尿病组小鼠dP/dt
max
(左心室压力最大上升速率)，反映左室收缩功能，B为对照组与糖尿病小鼠
‑
dP/dt
max
(左心室压力最大下降速率)，反映左室舒张功能(n＝6,**P<0.01))；
[0021]图5为组织脱水步骤示意图；
[0022]图6为对照组与糖尿病组小鼠心脏组织切片HE和WGA染色结果(图中的A为心肌组织苏木素
‑
伊红染色(标尺＝50μm)图像，B为苏木素
‑
伊红染色心肌细胞横截面积大小统计，C为心肌组织WGA染色(标尺＝20μm)图像，D为WGA染色心肌细胞横截面积大小统计(n＝6,**P<0.01))；
[0023]图7为对照与糖尿病小鼠心脏组织切片天狼猩红及Masson染色结果(图中的A为心肌组织天狼猩红染色(上，红色为胶原纤维)及Masson染色(下，蓝色为胶原纤维)典型图片(标尺＝100μm)，B为天狼猩红及Masson染色阳性区域面积统计(n＝6,**P<0.01))；
[0024]图8为对照与糖尿病小鼠血浆C3浓度；
[0025]图9为对照与糖尿病小鼠心脏组织C3蛋白表达水平；
[0026]图10为对照与糖尿病小鼠心脏组织C3蛋白免疫印迹条带灰度值定量分析(Mean
±
SD,n＝6,**P<0.01))；
[0027]图11为对照与糖尿病小鼠心脏组织C3及C3a表达水平(图中的A为心脏组织C3a(标尺＝100μm)及C3aR(标尺＝200μm)免疫组织化学染色，B为C3a和C3aR免疫组织化学染色阳性区域比较(Mean
±
SD,n＝6,**P<0.01))；
[0028]图12为高糖(HG，30mmol/L)干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.补体C3裂解抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述补体C3裂解抑制剂包括CP40
‑
KK。3.补体C3裂解产物C3a的受体拮抗剂在制备治疗糖尿病心肌病的药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述C3a的受体拮抗剂包括C3aRA。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾和松，王洪杰，谢阳，代磊，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属同济医院，
类型：发明
国别省市：