一种米格列奈钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种米格列奈钙中间体的制备方法，该方法将S

【技术实现步骤摘要】
一种米格列奈钙中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种米格列奈钙中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]米格列奈钙是由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于Ⅱ型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。橘生制药在2003年3月已将该药授权给韩国的Choongwae公司、法国的Servier公司和日本的武田公司，分别处于临床前、Ⅲ期临床和注册阶段。同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。
[0003]米格列奈钙日本药典对杂质水平要求极高，规定单个杂质≤0.1％，总杂≤0.15％，虽合成工艺路线较多，但从是成酯及成酯类型上可以归为三类：第一类为不经成酯直接合成得到米格列奈钙，该方法虽然简单，但无法解决米格列奈钙精制困难的问题；第二类为成甲酯的方法，该方法收率极低，且用到柱层析纯化，难以实现大生产；第三类为成苄基酯后再水解成盐得到米格列奈钙，也是报道最多的得到高纯度米格列奈钙的路线，该路线苄基酯中间体对工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米格列奈钙中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一，S
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苄基丁二酸与缩合剂于有机溶剂中反应；步骤二，向步骤一反应体系中加入顺式全氢异吲哚或其盐，反应得到米格列奈酸酰基活性中间体；步骤三，向步骤二反应体系中加入苯甲醇回流反应，反应完毕后调节反应体系至酸性，分离有机相，得到米格列奈酸苄基酯粗品；步骤四，将步骤三得到的米格列奈酸苄基酯粗品进行精制，得到米格列奈酸苄基酯。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸和缩合剂的摩尔比为1:1.9～2.5。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.8～2：0.8～5。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.9～1.5：0.9～3。5.如权利要求1
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4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述缩合剂选自N,N
’‑
羰基二咪唑、N,N
’‑
二环己基碳二亚胺、N,N
’...

【专利技术属性】
技术研发人员：方贤罗，谢亚，解玉红，高忠信，童先静，李然，庞燕，
申请(专利权)人：北京四环科宝制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：