一种米格列奈钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种米格列奈钙中间体的制备方法，该方法将S

【技术实现步骤摘要】
一种米格列奈钙中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种米格列奈钙中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]米格列奈钙是由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于Ⅱ型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。橘生制药在2003年3月已将该药授权给韩国的Choongwae公司、法国的Servier公司和日本的武田公司，分别处于临床前、Ⅲ期临床和注册阶段。同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。
[0003]米格列奈钙日本药典对杂质水平要求极高，规定单个杂质≤0.1％，总杂≤0.15％，虽合成工艺路线较多，但从是成酯及成酯类型上可以归为三类：第一类为不经成酯直接合成得到米格列奈钙，该方法虽然简单，但无法解决米格列奈钙精制困难的问题；第二类为成甲酯的方法，该方法收率极低，且用到柱层析纯化，难以实现大生产；第三类为成苄基酯后再水解成盐得到米格列奈钙，也是报道最多的得到高纯度米格列奈钙的路线，该路线苄基酯中间体对工艺杂质的清除能力极强，杂质几乎检测不出，最后在水解、成钙盐除去易清除的副产物可以获得纯度极高的米格列奈钙原料药。所以成苄基酯为米格列奈钙合成的关键除杂步骤。该方法主要包括两个步骤：
[0004]步骤一，将S
‑
苄基丁二酸在卤代试剂(氯化亚砜与咪唑体系)或缩合剂作用下反应得到活性中间体与顺式全氢异吲哚反应，经后处理除去副产物后得到米格列奈酸；
[0005]步骤二，将米格列奈酸与苄基卤在碱性条件下反应得到米格列奈酸苄基酯。
[0006]该路线对杂质的清除效果虽然较好，但仍存在诸多缺点，一为步骤二苄基卤为基因毒性试剂，对人体有害程度大，投料时刺激性强，在制药领域应尽量避免使用；二是反应分两步进行，进行了两次后处理，浪费大量的溶剂和试剂，不利于环保；三是两次处理造成一定的损失，总收率低。

技术实现思路

[0007]鉴于上述问题，本申请提供一种高纯度、高收率、操作简单的米格列奈钙关键中间体米格列奈酸苄基酯的制备方法，该方法仅在一个反应体系中完成米格列奈酸苄基酯的制备，反应路线如下所示：
[0008][0009]该方法包括如下步骤：
[0010]步骤一，S
‑
苄基丁二酸与缩合剂于有机溶剂中反应；
[0011]步骤二，向步骤一反应体系中加入顺式全氢异吲哚或其盐，反应得到米格列奈酸酰基活性中间体；
[0012]步骤三，向步骤二反应体系中加入苯甲醇回流反应，反应完毕后调节反应体系至酸性，分离有机相，得到米格列奈酸苄基酯粗品；
[0013]步骤四，将步骤三得到的米格列奈酸苄基酯粗品进行精制，得到米格列奈酸苄基酯。
[0014]优选的，S
‑
苄基丁二酸和缩合剂的摩尔比为1:1.9～2.5。
[0015]优选的，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.8～2：0.8～5；进一步优选的，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.9～1.5：0.9～3。
[0016]优选的，步骤一所述缩合剂选自N,N
’‑
羰基二咪唑、N,N
’‑
二环己基碳二亚胺、N,N
’‑
二琥珀酰亚氨基碳酸酯、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中的任意一种或几种混合；所述缩合剂还可以是卤代试剂和咪唑的组合，所述卤代试剂选自氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷中的任意一种或几种混合。
[0017]优选的，步骤一所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、甲苯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种混合。进一步，所述有机溶剂体积用量为S
‑
苄基丁二酸质量的1～20倍，进一步优选2～10倍。
[0018]优选的，步骤一反应时间为5分钟～3小时。
[0019]优选的，步骤二加入顺式全氢异吲哚或其盐的方式为滴加。采用“滴加”的方式加入顺式全氢异吲哚或其盐可进一步提高反应收率。
[0020]优选的，步骤二反应温度为
‑
10℃～回流温度，反应时间为5分钟～8小时。
[0021]优选的，步骤三反应温度为10℃～回流温度，反应时间为1～40h。
[0022]优选的，步骤四精制过程为加入乙酸乙酯加热溶解、降温析晶，即得精制品。
[0023]本申请的有益效果：
[0024]本申请在S
‑
苄基丁二酸与缩合剂和顺式全氢异吲哚反应生成米格列奈酸酰基活性中间体后，反应液不经过后处理，直接加入苯甲醇反应得到目标物；通过酸及水洗涤和进一步精制过程可将杂质基本清除，得到高纯度的终产物。也就是说，本申请反应方法仅在一个反应体系中完成米格列奈酸苄基酯的制备，克服现有技术需要分两步反应、进行两次后处理的繁琐步骤，操作简单、反应时间短、对设备要求低；另外本申请制备方法避免使用基因毒性试剂溴化苄或氯化苄，减少了反应对人体和环境的损害，更适合工业化大生产。
[0025]本申请制备方法能够达到85％的高收率，制备的产品纯度达到99.8％，显著优于现有技术。
附图说明
[0026]通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本专利技术的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
[0027]图1本申请制备的米格列奈酸苄基酯氢谱图
具体实施方式
[0028]下面将参照附图更详细地描述本专利技术的示例性实施例。虽然附图中显示了本专利技术的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本专利技术而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本专利技术，并且能够将本专利技术的范围完整的传达给本领域的技术人员。
[0029]实施例1
[0030]向反应瓶内加入乙酸乙酯360ml，室温下加入N,N
‑
羰基二咪唑140.18g，加入S
‑
苄基丁二酸90.00g于室温反应1h，滴加顺式全氢异吲哚54.03g，滴毕，室温反应3h。加苯甲醇70.12g，回流反应5h，滴加2mol/L的盐酸调节pH值至酸性，分液，有机相用水360ml洗涤，减压回收200～300ml溶剂，残余物加入正己烷450ml，然后于0～10℃析晶4h，过滤，干燥得到粗品168.04g。
[0031]粗品用410ml乙酸乙酯加热溶解，然后降温至0～10℃搅拌析晶3h，过滤，滤饼干燥得米格列奈酸苄基酯精制品148.01g。
[0032]总收率84.4％；纯度：99.7％。
[0033]1H
‑
NMR(CDCl3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米格列奈钙中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一，S
‑
苄基丁二酸与缩合剂于有机溶剂中反应；步骤二，向步骤一反应体系中加入顺式全氢异吲哚或其盐，反应得到米格列奈酸酰基活性中间体；步骤三，向步骤二反应体系中加入苯甲醇回流反应，反应完毕后调节反应体系至酸性，分离有机相，得到米格列奈酸苄基酯粗品；步骤四，将步骤三得到的米格列奈酸苄基酯粗品进行精制，得到米格列奈酸苄基酯。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸和缩合剂的摩尔比为1:1.9～2.5。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.8～2：0.8～5。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，S
‑
苄基丁二酸：顺势全氢异吲哚或其盐：苯甲醇的摩尔比为1：0.9～1.5：0.9～3。5.如权利要求1
‑
4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述缩合剂选自N,N
’‑
羰基二咪唑、N,N
’‑
二环己基碳二亚胺、N,N
’...

【专利技术属性】
技术研发人员：方贤罗，谢亚，解玉红，高忠信，童先静，李然，庞燕，
申请(专利权)人：北京四环科宝制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：