一种连续合成氮杂双环类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种连续合成氮杂双环的方法。本发明专利技术的方法，以氧杂环为原料，在催化剂的作用下，直接与氨进行反应制备氮杂双环。本发明专利技术的合成氮杂双环的方法，工艺简单，路线绿色，反应过程污染少，可连续操作，效率高。效率高。

【技术实现步骤摘要】
一种连续合成氮杂双环类化合物的方法


[0001]本专利技术涉及医药化学合成领域，具体而言，涉及一种连续合成氮杂双环类化合物的方法。

技术介绍

[0002]氮杂双环类物质在医药合成领域有广泛的应用，是一类重要的药物中间体。例如，用于合成治疗Ⅱ型糖尿病的米格列耐钙的关键中间体顺式全氢异吲哚，即是一个由六元碳环和五元氮杂环构成的氮杂双环。米格列耐钙的作用机制类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低。
[0003][0004]另外，第二代磺酰脲类口服降糖药降糖药格列齐特合成过程中的重要中间体顺式
‑7‑
氮杂双环[3.3.0]辛烷，其分子结构包括一个五元碳环和一个五元氮杂环。它是，也是氮杂双环类中间体的一个重要品种。
[0005][0006]除此之外，(S,S)
‑
2,8
‑
二氮杂双环[4,3,0]壬烷也是一种氮杂双环，其可以用于合成新型广谱抗菌药物莫西沙星。由此可见，杂双环类中间体在现代医药合成领域有非常广泛的应用。
[0007][0008]目前上述杂双环类物质的合成方法主要是由对应的酰亚胺类物质经过化学还原
试剂将酰亚胺中的羰基还原后得到。如将环戊烷
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺或环己烷
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺用四氢铝锂进行还原(CN 1844096A，WO 2009/140279 A2)，分别得到顺式
>‑7‑
氮杂双环[3.3.0]辛烷及顺式全氢异吲哚。由于四氢铝锂试剂本身的危险性较大，成本较高，并且还原后处理过程复杂，使得目前该过程的废水量也较大。除此之外，使用硼氢化钠或硼氢化钾与路易斯酸配合也可实现上述还原过程(格列齐特中间体氮杂双环的工艺改进，贾虎，齐鲁药事；格列齐特的合成工艺研究，刘永宽，郑州大学学位论文；格列齐特的合成新技术研究，林沅，济南大学学位论文；CN 103183632 A)，但是目前仍然无法解决废水多和成本高的问题。
[0009][0010]环戊烷
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺的还原
[0011][0012]环己烷
‑
1,2
‑
二甲酰亚胺的还原
[0013]此外，也有采用氮杂环[3.3.0]辛烷
‑2‑
酮为原料，与三氯氧磷进行氯代反应后进行锌粉还原得到顺式
‑7‑
氮杂双环[3.3.0]辛烷的报道(The Journal of Organic Chemistry,1977,42,2082
‑
2087)，该路线不使用四氢铝锂和硼氢化钠，但是原料难以制备，且需要用到三氯氧磷和锌粉，生产过程中大量废物的产生不可避免，经济性和环保性仍然面临挑战。
[0014][0015]由氮杂环[3.3.0]辛烷
‑2‑
酮合成顺式
‑7‑
氮杂双环[3.3.0]辛烷
[0016]也有采用催化加氢的方法直接将环戊二甲酰亚胺加氢得到顺式
‑7‑
氮杂双环[3.3.0]辛烷的报道(US 8,664,408 B2，US 20120316214A1,CN 1741993 A)，但是反应温度一般在260℃以上，反应压力在20MPa以上，苛刻的反应条件使得该过程的危险性大大增加，并且对设备的要求较高。
[0017]综上所述，目前杂双环类医药中间体的合成过程中均面临着原料价格昂贵，且需要使用危险且价格较高的还原试剂，生产过程中产生较多的废水和固废等问题，并且上述过程均为间歇反应，反应浓度较低，生产效率普遍较低。

技术实现思路

[0018]为解决上述方法中所涉及的问题，本专利技术的目的在于提供一种连续合成氮杂双环的新方法，本专利技术的方法使用特定催化剂，以氧杂双环为原料，在催化剂的作用下，与氨源直接反应制备氮杂双环产品。本专利技术的合成氮杂双环的方法工艺简单、易分离、可连续操作、收率高、减少了三废排放，有利于工业化生产。
[0019]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0020]本专利技术提供了一种连续合成氮杂双环类化合物的方法，包括以下步骤：
[0021](1)在固定床反应器中装入催化剂，在氮气气氛中升温至反应温度并保持以活化催化剂；
[0022](2)将反应物氧杂双环类化合物和任选的溶剂混合均匀，与氨源分别通入反应器中与催化剂接触进行反应，产品经过冷凝和气液分离后进行收集，得到氮杂双环类化合物；
[0023]其中，所述催化剂包括载体和负载于所述载体上的金属氧化物；
[0024]所述反应温度为180
‑
550℃，所述反应进料质量空速(以氧杂双环计)为0.01
‑
10h
‑1。
[0025]步骤(1)
[0026]固定床反应器的结构如图1所示，但不限于此。
[0027]本方法中，使用的催化剂为负载型金属氧化物催化剂，即所述催化剂包括载体和负载于所述载体上的金属氧化物。
[0028]在一些实施方式中，所述金属氧化物对应的金属活性组分选自钪、钇、镧、铈、镱、镥中的一种或多种；
[0029]优选地，所述金属氧化物对应的金属活性组分选自钇、镧、铈、镱中的一种或多种；
[0030]更优选地，所述金属氧化物对应的金属活性组分选自镧、铈、镱中的一种或多种。
[0031]在一些实施方式中，载体选自活性炭、γ
‑
Al2O3、SiO2、ZrO2、WO3、Nb2O5、沸石分子筛(例如天津南化催化剂有限公司生产的H
‑
ZSM
‑
5、H
‑
ZSM
‑
35、HY、Hβ)中的一种或多种；
[0032]优选地，载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、ZrO2、Nb2O5、沸石分子筛(例如天津南化催化剂有限公司生产的H
‑
ZSM
‑
5、H
‑
ZSM
‑
35、HY、Hβ)中的一种或多种；
[0033]更优选地，载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、沸石分子筛(例如天津南化催化剂有限公司生产的H
‑
ZSM
‑
5、H
‑
ZSM
‑
35)中的一种或多种。
[0034]在一些实施方式中，所述催化剂中金属氧化物的负载量为0.1
‑
5wt％，例如0.1、0.2、0.5、0.6、0.8、1、2、3、4、5％；
[0035]优选地，所述催化剂中金属氧化物的负载量为0.1
‑
3wt％；
[0036]更优选地，所述催化剂中金属氧化物的负载量为0.1
‑
1wt％。
[0037]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续合成氮杂双环类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在固定床反应器中装入催化剂，在氮气气氛中升温至反应温度并保持以活化催化剂；(2)将反应物氧杂双环类化合物和任选的溶剂混合均匀，与氨源分别通入反应器中与催化剂接触进行反应，产品经过冷凝和气液分离后进行收集，得到氮杂双环类化合物；其中，所述催化剂包括载体和负载于所述载体上的金属氧化物；所述反应温度为180
‑
550℃，所述反应进料质量空速为0.01
‑
10h
‑1。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂的金属氧化物对应的金属活性组分选自钪、钇、镧、铈、镱、镥中的一种或多种；优选地，所述催化剂的金属氧化物对应的金属活性组分选自钇、镧、铈、镱中的一种或多种；更优选地，所述催化剂的金属氧化物对应的金属活性组分选自镧、铈、镱中的一种或多种；步骤(1)中，所述催化剂的载体选自活性炭、γ
‑
Al2O3、SiO2、ZrO2、WO3、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；优选地，所述催化剂的载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、ZrO2、Nb2O5、沸石分子筛中的一种或多种；更优选地，所述催化剂的载体选自γ
‑
Al2O3、SiO2、沸石分子筛H
‑
ZSM
‑
5、沸石分子筛H
‑
ZSM
‑
35中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂中金属氧化物的负载量为0.1
‑
5wt％，优选为0.1
‑
3wt％，更优选为0.1
‑
1wt％。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂由包括如下步骤的制备方法制备：1)将金属前驱体溶解在水中配制成浓度为0.01
‑
0.2mol/L的金属前驱体水溶液；2)将载体加入所述金属前驱体水溶液中，搅拌3
‑
8h后蒸干；3)将所得固体在105
‑
150℃下干燥12
‑
24h后，在450
‑
600℃下焙烧3
‑
8h即得目标催化剂；优选地，步骤1)中所述金属前驱体为金属的硝酸盐。5.根据权利要求1至4任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应温度为220
‑
450℃；更优选地，所述反应温度为250
‑
450℃；优选地，保持的时间为1
‑
8h。6.根据权利要求1至4任意一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓然，张少春，王喜成，牟新东，
申请(专利权)人：上海巽田科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：