一种N-Boc-5-溴异二氢吲哚的制备方法技术

本发明专利技术提供一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成领域，具体涉及一种N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法。

技术介绍

[0002]N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚为一种中药的医药中间体，其原有的合成路线如下所示：
[0003][0004]该路线是从邻苯二甲酰亚胺出发，第一步是硝化，产生大量的废酸废水，第三步重氮化溴化，同样产生大量的废酸废水，最后一步采用硼烷二甲硫醚这个气味很大也比较危险的试剂，整条路线环境不友好，收率很低。
[0005]此外，上述路线中起始原料N
‑
乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺具有很强的活性，极易引起操作工人的严重过敏。第二步甲醚化收率也较低，总收率一样较低。
[0006]因此，亟待开发一种避免采用硼烷氢化铝锂等易燃易爆有毒试剂，且收率也得到较大的提高，过程简单，方便操作，易于工业化生产的N
‑
Bocr/>‑5‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将溴苄胺和苯甲醛反应，得到式I所示的化合物，反应式如下所示：(2)在锂试剂的存在下，将步骤(1)得到的式I所示的化合物与醛基化试剂反应，得到式II所示的化合物，反应式如下所示：(3)将步骤(2)得到的式II所示的化合物与还原剂反应，得到式III所示的化合物，反应式如下所示：(4)将步骤(3)得到的式III所示的化合物与Boc酸酐反应，得到N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚，反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溴苄胺和苯甲醛的摩尔比为1:(0.9
‑
1.1)，优选为1:1；优选地，步骤(1)中，所述反应在溶剂中进行；优选地，所述溶剂包括苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合，优选为甲苯。3.根据权利要求1或2所述的N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为10
‑
40℃，反应的时间为0.5
‑
2h；优选地，步骤(1)中，所述反应的具体步骤为：将溴苄胺溶于溶剂中，在搅拌下分批次加入苯甲醛后，于10
‑
40℃下反应0.5
‑
2h；优选地，步骤(1)中，所述反应后的后处理为：将反应后的体系通过加热回流分水，冷却、过滤，收集滤渣，得到式I所示的化合物；优选地，所述加热回流的温度为95
‑
105℃，所述加热回流的时间为3
‑
10h；优选地，所述冷却至温度为5
‑
25℃。
4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式I所示的化合物、醛基化试剂和锂试剂的摩尔比为1:(1
‑
3):(1
‑
1.2)；优选地，所述醛基化试剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲酸乙酯或甲酰基哌啶中的任意一种或至少两种的组合，优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺；优选地，所述锂试剂包括正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基胺基锂或四甲基乙二胺基锂中的任意一种或至少两种的组合，优选为二异丙基胺基锂；优选地，步骤(2)中，所述反应在溶剂中进行；优选地，所述溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲苯或乙醚中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的N
‑
Boc
‑5‑
溴异二氢吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应温度为
‑
50～
‑
10℃，反应的时间为2
‑
4h；优选地，步骤(2)中，所述反应的具体步骤为：将式I所示的化合物溶于溶剂中，降温至
‑
25～
‑
20℃，搅拌下滴加锂试剂，滴毕后将体系保温在
‑
25～
‑
15℃搅拌40
‑
50min；再在搅拌下滴加醛基化试剂，滴毕后将体系保温在
‑
50～
‑
30℃搅拌2
‑
3h；优选地，步骤(2)中，所述反应后的后处理为：将反应后的体系降温至
‑
80～
‑
60℃滴加酸溶液，调节pH为7
‑
8，分液，水层采用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相；将有机相依次进行干燥、过滤和浓缩；优选地，所述酸溶液为盐酸溶液；优选地，所述盐酸溶液的浓度为0.5
‑
2M；优选地，所述浓缩为浓缩至滤液含液量为浓缩前滤液含液量的40
‑
60vol％。6.根据权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖桢，林增明，史曼曼，
申请(专利权)人：上海馨远医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：