一种外消旋米格列奈的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种外消旋米格列奈的制备方法，其特征在于，采用分步反应，包括如下步骤：S1、以芳氰化合成方式纯化后制得3

【技术实现步骤摘要】
一种外消旋米格列奈的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，尤其涉及一种外消旋米格列奈的制备方法。

技术介绍

[0002]米格列奈(Mitiglinide)，化学式为(2S)
‑2‑
苄基
‑3‑
(顺式全氢异吲哚
‑2‑
羰基)丙酸，分子式C
19
H
25
NO3，米格列奈的钙盐(Mitiglinide calcium dihydrate)可用于治疗II型糖尿病，于2004年首次在日本上市。其作用机理是米格列奈与胰岛β细胞膜上磺酰脲受体结合，关闭β细胞膜上ATP依赖性K
+
通道，导致Ca
2+
内流，细胞内Ca
2+
浓度升高，从而促进胰岛素分泌，降低血糖。对于米格列奈钙的制备，近年来已有较多合成专利报道。专利CN10210838A、CN102898348A等对米格列奈钙的合成路线进行了详细的报道，其中关键中间体(S)
‑2‑
苄基琥珀酸的制备条件较为苛刻，常用到Pd/C催化剂加氢还原，同时合成步骤后处理繁琐，容易造成原料的浪费，增加了工业生产的成本，不符合“碳中和”发展理念。
[0003]
技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本专利技术提出了一种外消旋米格列奈的制备方法，成本较低，选择性高，反应条件温和，后处理简便，能以较高产率合成外消旋米格列奈，以解决现有技术中的问题。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种外消旋米格列奈的制备方法，采用分步反应，包括如下步骤：
[0006]S1、3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺的合成：以N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺为原料，以芳氰化合成方式纯化后制得3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺；
[0007]S2、2
‑
苄基琥珀酸的合成：置3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺、氢氧化钾、乙醇和水于反应瓶中回流反应36h，反应结束后以乙酸乙酯多次萃取所得反应液并合并有机相，经纯化浓缩干燥后即得2
‑
苄基琥珀酸；
[0008]S3、2
‑
苄基丁二酸酐的合成：于惰性气氛下，2
‑
苄基琥珀酸与三氟乙酸酐于0℃下完成反应，除去所得反应液中易挥发组分即得2
‑
苄基丁二酸酐；
[0009]S4、外消旋米格列奈的合成：溶解2苄基丁二酸酐于溶剂中，于0℃下向溶液中滴入顺式全氢异吲哚完成反应，反应液经纯化洗涤干燥之后即得外消旋米格列奈。
[0010]进一步地，所述芳氰化合成过程中，原料包括N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺、碘苯、氰基甲酸乙酯、双(三氟甲磺酸)镍以及磷酸钠，所述原料摩尔比为1:2
‑
3:1.5
‑
2:0.1
‑
0.15:1.5
‑
3；
[0011]所用反应溶剂为1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚中的任意一种。
[0012]进一步地，所述芳氰化合成过程于惰性气氛下在100
‑
130℃搅拌反应24
‑
36h，于反应结束后将混合物减压蒸发去除溶剂得到粗产物，将粗产物经过色谱柱纯化，得产物3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺。
[0013]进一步地，所述色谱柱填充物为硅胶，粗产物经色谱柱洗脱，洗脱液为乙酸乙酯和石油醚的混合物，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:3
‑
5。
[0014]进一步地，于S2中，3
‑
氰基
‑4‑
苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺与氢氧化钾的摩尔比为1:5
‑
20。
[0015]进一步地，回流反应于90
‑
120℃下进行，反应结束后以乙酸乙酯萃取三次去除8
‑
氨基喹啉后以盐酸调节水相pH至1
‑
3，随后以乙酸乙酯萃取水相得2
‑
苄基琥珀酸；所述盐酸浓度为3M。
[0016]进一步地，于S3中，所述反应过程于0℃下反应2
‑
4h，除去反应液中易挥发组分过程于真空环境下进行。
[0017]进一步地，于S4中，2苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚摩尔比为1:1
‑
1.5；所述溶剂为二氯甲烷或甲苯中任意一种。
[0018]进一步地，反应液于25
‑
50℃反应2
‑
5h，于反应结束后减压蒸发出去二氯甲烷后以异丙醚洗涤，所得产物于真空环境下进行干燥即得外消旋米格列奈。
[0019]进一步地，所述N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺的合成过程具体如下：
[0020]于反应容器中依次加入足量乙烯基乙酸、8
‑
氨基喹啉、吡啶、2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和二氯甲烷，反应于室温下进行直至8
‑
氨基喹啉完全转化，向所述反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌；
[0021]所得混合液以二氯甲烷萃取，合并有机相并以饱和食盐水洗涤，于真空环境下浓缩后剩余物通过柱色谱分离纯化得到N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺。
[0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：整个过程从乙烯基乙酸开始，经过5步以50％的总收率得到外消旋的米格列奈；各步骤反应条件温和，后处理纯化过程简单，且每步产物收率可达80％以上，最高可达90％，产率高，选择性好，原料损失少，经济环保等优点，可有效减少原料的浪费，进而可节约生产成本，适用于工业化生产。
附图说明
[0023]参照附图来说明本专利技术的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种外消旋米格列奈的制备方法，其特征在于，采用分步反应，包括如下步骤：S1、3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺的合成：以N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺为原料，以芳氰化合成方式纯化后制得3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺；S2、2
‑
苄基琥珀酸的合成：置3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁酰胺、氢氧化钾、乙醇和水于反应瓶中回流反应36h，反应结束后以乙酸乙酯多次萃取所得反应液并合并有机相，经纯化浓缩干燥后即得2
‑
苄基琥珀酸；S3、2
‑
苄基丁二酸酐的合成：于惰性气氛下，2
‑
苄基琥珀酸与三氟乙酸酐于0℃下完成反应，除去所得反应液中易挥发组分即得2
‑
苄基丁二酸酐；S4、外消旋米格列奈的合成：溶解2苄基丁二酸酐于溶剂中，于0℃下向溶液中滴入顺式全氢异吲哚完成反应，反应液经纯化洗涤干燥之后即得外消旋米格列奈。2.根据权利要求1所述的外消旋米格列奈的制备方法，其特征在于，所述芳氰化合成过程中，原料包括N
‑
(8
‑
氨基喹啉)
‑3‑
丁烯酰胺、碘苯、氰基甲酸乙酯、双(三氟甲磺酸)镍以及磷酸钠，所述原料摩尔比为1:2
‑
3:1.5
‑
2:0.1
‑
0.15:1.5
‑
3；所用反应溶剂为1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚中的任意一种。3.根据权利要求2所述的外消旋米格列奈的制备方法，其特征在于，所述芳氰化合成过程于惰性气氛下在100
‑
130℃搅拌反应24
‑
36h，于反应结束后将混合物减压蒸发去除溶剂得到粗产物，将粗产物经过色谱柱纯化，得产物3
‑
氰基
‑
4苯基
‑
N
‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓进，姜冉，潘鸿，
申请(专利权)人：恒升德康南京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：