一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法技术

本发明专利技术属于恩格列净的制备技术领域，本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法。本发明专利技术采用一种连续化生产方法，将反应时间从传统的数小时缩短到几十秒至几分钟，生产周期短，反应过程更加稳定，显著提高了反应效率和反应收率；经本发明专利技术所述生产工艺得到的恩格列净的纯度达到了97～99％，产率达到了81～92％。本发明专利技术在微通道反应器内反应，可加强传质、传热性能，保持反应温度恒定，避免飞温现象，减少副产物的产生，同时提高了反应过程的安全性，同时微通道反应器内强的传质效果，使得液

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法


[0001]本专利技术涉及恩格列净的制备
，尤其涉及一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法。

技术介绍

[0002]恩格列净，化学名称为1
‑
氯
‑4‑
(β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖
‑1‑
基)
‑2‑
[4
‑
((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基氧基)
‑
苄基]‑
苯，由德国勃林格殷格翰公司开发，是钠
‑
葡萄糖共转运蛋白2(sodium
‑
glucose co
‑
transporter 2，SGLT2)抑制剂。恩格列净主要通过抑制表达于肾脏的SGLT
‑
2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物。恩格列净的结构式如下：
[0003][0004]目前恩格列净的工业生产依旧是采用传统的釜式机械搅拌反应器，反应器传热速率很慢，需要严格的控制反应温度，避免飞温爆炸，反应效率低下。恩格列净制备过程中关键一步是在苯环的氯对位上以碳苷键引入葡萄糖基，此步骤一般都需要极低的温度来控制反应速率，控制不好时常导致温度快速升高，可能引发爆炸或者生成大量副产物。而且普通的搅拌不可避免的使物料混合不均匀，导致原料转化率低，副产物高。
[0005]专利技术专利CN105153137A中公开了合成路线实现了恩格列净的制备，制备步骤为：关键中间体4
‑
溴
‑1‑
氯
‑2‑
(4
‑
甲氧基苄基)苯和2,3,4,6
‑
O
‑
四特戊酰基
‑
α
‑
D
‑
溴代吡喃葡萄糖在
‑
10℃下发生偶联反应，后在三溴化硼作用下脱去甲基，然后在碱性条件下与(R)
‑3‑
碘代四氢呋喃发生S
N
2取代反应制得恩格列净。此法合成路线比较短，原料廉价易得，反应条件比较温和，使用特戊酰基保护立体选择性好，收率比较高，但有机金属试剂正己基正二丁基镁锂不易获得。
[0006]专利技术专利CN105399735A中公开了合成路线实现了恩格列净的制备，与专利技术专利CN105153137A中公开的合成路线相似的是，二者都是用芳基卤化物在有机金属试剂下与2,3,4,6
‑
O
‑
四特戊酰基
‑
α
‑
D
‑
溴代吡喃葡萄糖发生偶联反应，然后脱去保护基团。此合成路线比较短，反应条件温和，使用特戊酰基保护立体选择性好，收率较高，但使用了价格较高的溴代葡萄糖衍生物，增加了成本，且反应偶联步骤须在
‑
20℃下才能进行反应，增大了反应的控制难度。
[0007]专利技术专利WO2015101916A1中公开了合成路线实现了恩格列净的制备，制备步骤为：((2
‑
氯
‑5‑
碘苯基)(4
‑
(((S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
基)氧基)苯基)甲氧基)三甲基硅烷与(3R,4S,5R,6R)
‑
3,4,5
‑
三((三甲基甲硅烷基)氧基)
‑6‑
(((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
酮在正丁基锂的作用下发生偶联反应，然后脱掉保护基，最后在三乙基硅烷和
三氟化硼乙醚溶液体系中脱去两个甲氧基得到目标物，此法合成路线偶联反应条件为
‑
70℃，反应条件非常苛刻，不利于工业化生产。
[0008]专利技术专利US8802842B2中公开了合成路线实现了恩格列净的制备，该工艺是目前恩格列净的主流合成方法，但此合成方法在偶联步骤时仍需要低温，后处理过程比较繁琐。
[0009]微反应器也被称作是微通道反应器，由于微反应器具有高效的传热传质、对物料和反应温度的精准控制等优良性能，在有机合成、聚合物形貌控制等方面都表现出了相较于传统釜式反应器的独特优势，微反应器技术一出现就引起了相关领域极大的关注。
[0010]恩格列净的合成过程中，均需要在低温(
‑
70℃～
‑
10℃)的条件下进行偶联步骤，此步骤需要严格的控制反应温度，以防反应速度过快导致飞温爆炸。且由以上专利也可看出，现有的恩格列净的合成过程中后处理过程极为繁琐，非常不利于工业化连续生产。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术提供了一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，以解决现有的恩格列净的合成过程中反应条件非常苛刻，后处理过程极为繁琐，非常不利于工业化连续生产的问题。
[0012]为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0013]本专利技术提供了一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，包括如下步骤：
[0014](1)将第一反应物、第二反应物、氯化物、有机酸和有机溶剂混合，反应得到第一反应液；
[0015](2)将第一反应液和氯化氢溶液混合，反应得到第二反应液；
[0016](3)将第二反应液、三乙基硅烷、三氯化铝和溶剂混合，反应得到恩格列净；
[0017]所述第一反应物的结构式为：
[0018]其中，X为Br或I；
[0019]所述第二反应物的结构式为：
[0020][0021]作为优选，所述步骤(1)的具体制备步骤为：将第一反应物和有机溶剂的混合液与氯化物和有机溶剂的混合液混合，进行第一次反应，之后加入第二反应物进行第二次反应，最后加入有机酸进行第三次反应，得到第一反应液。
[0022]作为优选，所述氯化物为异丙基氯化镁和氯化锂，异丙基氯化镁和氯化锂的摩尔比为1：1～1.2；有机溶剂为四氢呋喃、异丙醚和乙醚中的一种或多种；有机酸为柠檬酸，有机酸的质量浓度为10～20％。
[0023]作为优选，所述第一反应物和有机溶剂的质量体积比为3g：5～8mL；氯化物和有机溶剂的混合液中，氯化物的浓度为2～4mol/L；第一反应物和氯化物的质量比为1：1～3；第一反应物和第二反应物的质量比为3：2～4；第一反应物和有机酸的质量体积比为1g：5～5.5mL。
[0024]作为优选，所述第一次反应、第二次反应和第三次反应的温度独立的为
‑
10～5℃，第一次反应、第二次反应和第三次反应的时间独立的为30～120s，第一次反应、第二次反应和第三次反应的压力独立的为0～10bar。
[0025]作为优选，所述氯化氢溶液为氯化氢的乙醇溶液，氯化氢溶液的质量浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将第一反应物、第二反应物、氯化物、有机酸和有机溶剂混合，反应得到第一反应液；(2)将第一反应液和氯化氢溶液混合，反应得到第二反应液；(3)将第二反应液、三乙基硅烷、三氯化铝和溶剂混合，反应得到恩格列净；所述第一反应物的结构式为：其中，X为Br或I；所述第二反应物的结构式为：2.根据权利要求1所述利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体制备步骤为：将第一反应物和有机溶剂的混合液与氯化物和有机溶剂的混合液混合，进行第一次反应，之后加入第二反应物进行第二次反应，最后加入有机酸进行第三次反应，得到第一反应液。3.根据权利要求2所述利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，其特征在于，所述氯化物为异丙基氯化镁和氯化锂，异丙基氯化镁和氯化锂的摩尔比为1：1～1.2；有机溶剂为四氢呋喃、异丙醚和乙醚中的一种或多种；有机酸为柠檬酸，有机酸的质量浓度为10～20％。4.根据权利要求1～3任一项所述利用微通道反应器连续化生产恩格列净的方法，其特征在于，所述第一反应物和有机溶剂的质量体积比为3g：5～8mL；氯化物和有机溶剂的混合液中，氯化物的浓度为2～4mol/L；第一反应物和氯化物的质量比为1：1～3；第一反应物和第二反应物的质量比为3：2～4；第一反应物和有机酸的质量体积比为1g：5～5.5mL。5.根据权利要求2或3所述利用微通道反应器连续化生产恩格列净...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓进，姜冉，潘鸿，
申请(专利权)人：恒升德康南京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：