一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法技术

本发明专利技术提出了一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，其特征在于，所述微通道反应器包括依次串联的第一反应区、第二反应区以及第三反应区，于所述第一反应区、第二反应区以及第三反应区上均连通有预热模块；反应过程具体如下：于第一反应区中生成的化合物A与化合物B完成混合反应过程后，产物依次通入第二反应区以及第三反应区完成混合反应，所得产物经萃取、重结晶、抽滤、烘干即得卡格列净。本发明专利技术通过利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，严格控制反应温度和停留时间，提高卡格列净的生产效率，减少反应副产物。同时大大简化了反应的后处理，减少了每步后处理带来的损失。从而有效的提升了合成效率。从而有效的提升了合成效率。从而有效的提升了合成效率。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法


[0001]本专利技术涉及一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法。

技术介绍

[0002]卡格列净(canagliflozin)，化学名称为(1S)
‑
1,5
‑
脱水
‑1‑
C
‑
[3
‑
[[5
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
噻吩基]甲基]‑4‑
甲基苯基]‑
D
‑
葡萄糖醇，是由田边三菱公司和强生公司共同研制开发，于2013年3 月29日经美国 FDA 批准上市，是 FDA 批准的首个钠葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，该药于2013年11月25日获欧盟委员会(EC)批准，用于治疗成年人2型糖尿病。卡格列净通过抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。
[0003]卡格列净的结构主要是由糖基和芳香疏水性侧链两部分组成，目前卡格列净的合成策略主要是通过一种是侧链和保护的葡糖酸内酯经缩合偶联得到产物，其中，侧链为 2
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩或2
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩。
[0004]目前卡格列净的工业生产依旧是采用传统的釜式机械搅拌反应器，反应器传热速率很慢，需要严格的控制反应温度，避免飞温爆炸，反应效率低下。卡格列净制备过程中关键一步是在苯环的甲基对位上以碳苷键引入葡萄糖基，此步骤一般都需要极低的温度来控制反应速率，控制不好时常导致温度快速升高，可能引发爆炸或者生成大量副产物。而且普通的搅拌不可避免的物料混合不均匀，导致原料转化率低，副产物高。
[0005]CN 101801371A和WO 2017046655 A1中公开了合成路线实现了卡格列净的制备，关键中间体2
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩和2,3,4,6
‑
O
‑
三甲基硅基在
‑
78℃下发生偶联反应，后经甲磺酸和甲醇脱保护基，后三乙基硅烷(Et3SiH)或三异丙基硅烷(TIPS)和三氟化硼乙醚还原得到卡格列净。此法合成路线比较短，原料廉价易得，但偶联反应反应条件为
‑
70℃，非常苛刻，不利于工业化生产。
[0006]同样也可采用2
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩代替2
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩，在正丁基锂或有机金属镁格氏试剂作用下，进行偶联反应。然后再经过如上反应路线得卡格列净。
[0007]CN 103467439 B中公开了合成路线实现了卡格列净的制备，关键中间体2,3,4,6
‑
四
‑
O
‑
乙酰基
‑
D
‑
葡萄糖酸内酯与2
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩，在
‑
5~0℃，经过仲丁基氯化镁
‑
氯化锂作用发生偶联反应。此法合成路线比较短，反应条件比较温和，使用乙酰基保护立体选择性好，收率比较高，但有机金属试剂仲丁基氯化镁不易获得，价格较高，且不易保存。
[0008]Lemaire S,Houpis I N,Xiao T T,et al.Stereoselective C
‑
glycosylation reaction with arylzinc reagents[J].Org Lett,2012,14 (6):1480
‑
1483. 中公开了合成路线实现了卡格列净的制备，2
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
甲基苯基)甲基]‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩在正丁基锂作用下先得到芳基锂试剂，然后在溴化锌作用下，发生金属交换，得到芳基锌试剂，后与2,3,4,6
‑
O
‑
四特戊酰基
‑
α
‑
D
‑
溴代吡喃葡萄糖在95℃下发生偶联反应，最后在甲醇钠甲醇作用下，脱去保护基得到卡格列净。此法合成路线收率较高，但路线较为繁琐，后处理也同样繁琐，所用芳基锌需现场制备，不能保存；且使用了价格较高的溴代葡萄糖衍生物，增加了成本。
[0009]微反应器也被称作是微通道反应器，由于微反应器具有高效的传热传质、对物料和反应温度的精准控制等优良性能，在有机合成、聚合物形貌控制等方面都表现出了相较于传统釜式反应器的独特优势，微反应器技术一出现就引起了相关领域极大的关注。
[0010]卡格列净的合成过程中，均需要在低温（
‑
78℃~
‑
10℃）的条件下进行偶联步骤，此步需要严格的控制反应温度，以防反应速度过快导致飞温爆炸。且由以上专利也可看出，卡格列净的合成过程中后处理过程极为繁琐，非常不利于工业化连续生产。本专利技术根据在放热量大、传质速率小、过程易爆的特点，提出在微通道反应器中进行该反应，并提供一种连续化生产卡格列净的新方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本专利技术提出了一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，由于微通道反应器具有反应空间狭小与比表面积巨大的结构特性，可以强化传质与传热，精确控制反应温度与反应时间，防止“飞温”现象发生以及副产物的产生，提高转化率和产率；同时微通道反应器持液量小，反应停留时间短，强传质、传热效果，无死体积等特点，提高反应的安全。
[0012]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，所述微通道反应器包括依次串联的第一反应区、第二反应区以及第三反应区，于所述第一反应区、第二反应区以及第三反应区上均连通有预热模块；所述生产卡格列净的过程具体如下式所示：
；反应过程具体如下：于第一反应区中生成的化合物A与化合物B完成混合反应过程后，产物依次通入第二反应区以及第三反应区完成混合反应，所得产物经萃取、重结晶、抽滤、烘干即得卡格列净。
[0013]进一步地，所述化合物A由物料1和物料2经混合反应所得，所述物料1和物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，其特征在于，所述微通道反应器包括依次串联的第一反应区、第二反应区以及第三反应区，于所述第一反应区、第二反应区以及第三反应区上均连通有预热模块；所述生产卡格列净的过程具体如下式所示：；反应过程具体如下：于第一反应区中生成的化合物A与化合物B完成混合反应过程后，产物依次通入第二反应区以及第三反应区与完成混合反应，所得产物经萃取、重结晶、抽滤、烘干即得卡格列净。2.根据权利要求1所述的利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，其特征在于，所述化合物A由物料1和物料2经混合反应所得，所述物料1和物料2的摩尔比为1：1
‑
2；于所述物料1之中，溶质为2
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)甲基]
‑5‑
(4
‑
氟苯基)噻吩，溶剂为四氢呋喃，溶解97.2
‑
123g溶质于225ml溶剂之中即得物料1；溶解异丙基氯化镁和氯化锂于四氢呋喃之中即得物料2，所述异丙基氯化镁和氯化锂的摩尔比例为1:1.1；于所述物料2之中包括14wt%异丙基氯化镁。3.根据权利要求2所述的利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，其特征在于，物料3的制备方法具体如下：将90
‑
135g化合物B溶于100mL四氢呋喃之中即得物料3；物料3经预热后通入第一反应区完成混合反应。4.根据权利要求3所述的利用微通道反应器连续化生产卡格列净的方法，其特征在于，于所述第一反应区中，反应停留时间为30
‑
120s，反应温度为

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓进，姜冉，潘鸿，
申请(专利权)人：恒升德康南京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：