本发明专利技术涉及一种在呈现微生物感染、癌性肿瘤或血液恶性肿瘤的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素反应的方法，其包括施用一定量的有效诱导I型干扰素反应的如上所述的卤代呫吨。一种增强哺乳动物免疫原特异性免疫反应的方法，其包括使哺乳动物细胞在体内或存在于哺乳动物细胞生长支持培养基中与佐剂有效量的卤代呫吨和待对其加强该反应的免疫原接触。一种哺乳动物HX化合物佐剂化疫苗组合物，其含有以疫苗有效量存在的免疫原以及以该疫苗组合物的约0.001重量％至10重量％的浓度存在的佐剂有效量的卤代呫吨(HX)化合物和一种或多种赋形剂，其溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中。其溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Studies；Centers for Disease Control and Prevention,National Center for Immunization and Respiratory Diseases(NCIRD),last reviewed August 26,2021.]。
[0011]三方麻疹
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腮腺炎
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风疹(MMR)疫苗的结果相似。CDC报告，一剂MMR疫苗对麻疹的有效率为93％，对腮腺炎的有效率为78％，对风疹的有效率为97％。两剂MMR疫苗对麻疹有效率为97％，对腮腺炎的有效率为88％，两剂后没有报告风疹[Measles,Mumps,and Rubella(MMR)Vaccination:What Everyone Should Know；National Center for Immunization and Respiratory Diseases；last reviewed January 26,2021.]。
[0012]由此可见，尽管许多现代疫苗对大多数人群有效，但它们都错过了一些无效的接受者，即使是那些已经接种了针对特定疾病的疫苗。因此，需要对疫苗进行改进以拯救生命。
[0013]常用的乙型肝炎疫苗含有含铝佐剂。一种美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的乙型肝炎疫苗使用专有佐剂来提高其功效。该疫苗以商品名Heplisav
‑
出售，包括一种名为CpG 1018的佐剂。据说CPG 1018是一种22聚体硫代磷酸酯连接的寡核苷酸，其靶向TLR9并且据说会引起抗体浓度增加，刺激辅助(CD4+)和细胞毒性(CD8+)T细胞群，并产生稳健的T和B细胞记忆反应。
[0014]佐剂有助于在接种疫苗的人中产生更强的免疫反应。美国FDA批准的几种佐剂含有铝盐，例如无定形羟基磷酸磷酸铝(AAHS)，氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾(明矾)。以前作为AS04出售但目前未在美国使用的单磷酸基脂质A(MPL)和另一种称为AS01
B
的MPL是从细菌表面分离出来的。AS01
B
还包括QS
‑
21，这是一种从智利皂树(Quillaja Saponaria Molina)中提取的天然化合物。目前美国FDA最终批准的佐剂是一种由角鲨烯组成的水包油乳液，命名为MF59[Adjuvants and Vaccines,Centers for Disease Control and Prevention,National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases(NCEZID),Division of Healthcare Quality Promotion(DHQP)；Last reviewed August 14,2020.]。
[0015]对病毒感染的炎症反应。
[0016]嗜性宿主细胞的猖獗病毒感染能够引发严重的局部或全身炎症反应，因为受感染细胞释放炎症信号传导成分(例如，细胞因子、趋化因子和与先天性免疫反应有关的损伤相关分子模式[DAMP]；和T细胞和适应性免疫反应的其他功能成分)，导致感染的局部或全身症状。治疗此类疾病表现的方法，例如减少严重的肺炎症反应，可以能够提供重要的疾病控制，直到患者能够通过抗病毒药物疗法和/或适应性免疫反应产生适当的抗病毒反应。
[0017]尽管有若干药剂可能有助于控制病毒性疾病，通过预防嗜性细胞的病毒感染或病毒在受感染的嗜性细胞内的功能活性，或通过在病毒感染期间调节不受控制的炎症反应，显然需要对抗病毒药剂的新选择。
[0018]干扰素
[0019]干扰素(IFN)是一类信号传导蛋白(即细胞因子)，是细胞防御病毒、传染性微生物和肿瘤细胞的核心[Andrea et al.,Eur J Paed Neurol 6Suppl A(6):A41
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A46(2002).]。例如，病毒感染的宿主细胞会释放IFN，向附近的细胞发出信号以增强其抗病毒防御能力。干扰素因其通过保护细胞免受病毒感染而“干扰”病毒复制的能力而得名[Parkin et al.,Lancet 357(9270):1777
–
1789(2001).]。
[0020]除了直接的抗病毒作用外，IFN还可以活化免疫细胞(例如自然杀伤细胞和巨噬细胞)，并通过增加主要组织相容性复合物(MHC)抗原的表达来上调抗原呈递。IFN分类为以下三组：
[0021]·
I型IFN，其由IFN
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α、IFN
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β、IFN
‑
ε、IFN
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κ和IFN
‑
ω组成，是为响应病毒而产生的，并在与细胞受体结合后抑制病毒RNA和DNA的复制；I型IFN在应对癌症的免疫信号传导中具有类似的作用；
[0022]·
II型IFN(IFN
‑
γ)由白细胞介素12(IL
‑
12)活化并由细胞毒性T细胞和辅助性T细胞释放；和
[0023]·
III型IFN与对一些类型的病毒和真菌感染的免疫反应有关。
[0024]STING活化和免疫活化
[0025]干扰素基因刺激物(STING)是一种驻留在内质网(ER)中的跨膜蛋白，其为先天性免疫的重要调节因子并且由Ishikawa et al.,Nature 455(7213):674
‑
678(2008)首次报告。这些作者发现STING诱导I型IFN反应并在表达后发挥有效的抗病毒状态，而STING的缺失能够使细胞极易受到病毒感染。
[0026]更具体地，STING通常通过与cGMP
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AMP(cGAMP)等的环状二核苷酸结合而被活化，当cGAMP合酶识别细胞溶质DNA时，cGMP
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AMP作为细胞内第二信使产生。与cGAMP结合会导致STING二聚化并从ER易位到高尔基体。重新定位后，STING募集丝氨酸/苏氨酸激酶，即TANK结合激酶1(TBK1)，导致干扰素调节因子3[IRF3]的磷酸化以及I型IFN和IFN刺激基因(包括IFN
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β和CXCL10)的上调[Motani et al.,J Biol Chem 293(20):7717
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7726(2018).]。
[0027]Ishikawa et al.,Nature 461(8):788
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793(2009)表明，由于缺乏成功的I型IFN反应，小鼠的STING缺陷会产生对1型单纯疱疹病毒(HSV
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1)感染的致命易感性。
[0028]当细胞被细胞内病原体感染时，STING会诱导I型IFN的产生，它通过与分泌它的同一细胞(即自分泌信号传导)和附近的细胞(即旁分泌信号传导)结合来保护受感染的细胞和附近的细胞免受局部感染。I型干扰素(IFN本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种哺乳动物卤代呫吨(HX)化合物佐剂化疫苗组合物，其含有溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中以疫苗有效量存在的免疫原，以及所述哺乳动物HX化合物佐剂化疫苗组合物的约0.001重量％至10重量％的佐剂有效量的卤代呫吨(HX)化合物、其药学上可接受的盐、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成5
‑
或6
‑
元环的酰胺、其C1‑
C4烷基酯、其芳族衍生物，其中芳族衍生物是由具有包含0、1或2个独立为氮、氧或硫的杂环原子的5
‑
或6
‑
元芳环或5,6
‑
或6,6
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稠合芳环系统的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。2.根据权利要求1所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述芳族衍生物是由选自苄基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基和苯并噁嗪基的醇或胺中的一种或多种的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。3.根据权利要求1所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述疫苗是抗微生物疫苗。4.根据权利要求3所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述免疫原选自：a)被杀死的微生物、b)减毒活微生物、c)一种或多种免疫原性微生物蛋白质序列、d)微生物亚单位、重组构建体、多糖或缀合物、e)类毒素和病毒载体。5.根据权利要求1所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述疫苗是抗癌疫苗。6.根据权利要求5所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述免疫原是a)等分试样的外周血、肿瘤组织或淋巴样或淋巴结组织，其含有由施用肿瘤消融量的HC化合物而产生的免疫抗癌成分，或b)通过体外培养和优先扩增a)的所述等分试样制备的富集肿瘤特异性免疫抗癌剂组合物。7.根据权利要求1所述的HX化合物佐剂化疫苗组合物，其中所述HX是玫瑰红二钠。8.存在于容器中的权利要求1的HX化合物佐剂化疫苗组合物的浓缩疫苗前组合物，其中预先确定免疫原和HX化合物的量以分别提供疫苗有效量的免疫原和佐剂有效量的HX化合物，从而在制备所述HX化合物佐剂化疫苗组合物时提供溶解或分散在预定量的药学上可接受的稀释剂中的哺乳动物HX化合物佐剂化疫苗。9.根据权利要求8所述的容器，其中所述免疫原和所述HX化合物均为干燥的。10.根据权利要求8所述的容器，其中所述HX化合物是玫瑰红二钠。11.一种改良的疫苗组合物，其含有溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中的疫苗有效量的预定的免疫原和约0.001重量％至10重量％的一种或多种赋形剂，其中改良包括也与免疫原一起溶解或分散在药学上可接受的稀释剂中的佐剂有效量的如上所述的卤代呫吨(HX)化合物。12.根据权利要求11所述的改良的疫苗组合物，其中所述HX化合物是玫瑰红二钠。13.一种在出现微生物感染的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素(IFN)反应的方法，该方法包括施...
【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：UTI有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：
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