卤代呫吨在肿瘤学和病毒学中的新用途制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗哺乳动物受试者的病毒感染的方法，其包括向该哺乳动物受试者施用病毒抑制量的如本文所公开的卤代呫吨、其药学上可接受的盐、烷基酯或酰胺或芳族酯或酰胺衍生物。一种在呈现微生物感染、癌性肿瘤或血液恶性肿瘤的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素反应的方法，其包括施用一定量的有效诱导I型干扰素反应的如上所述的卤代呫吨。一种增强哺乳动物免疫原特异性免疫反应的方法，其包括使哺乳动物细胞在体内或存在于哺乳动物细胞生长支持培养基中与佐剂有效量的如上所述的卤代呫吨和待对其加强该反应的免疫原接触。呫吨和待对其加强该反应的免疫原接触。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】卤代呫吨在肿瘤学和病毒学中的新用途
专利

[0001]本专利技术涉及卤代呫吨分子的治疗用途，该分子在选定的肿瘤学和病毒学条件下表现出治疗或免疫治疗特性。

技术介绍

[0002]肿瘤学和病毒学是相切相关的领域，它们在动物、特别是人的先天性和适应性免疫系统中相交叉。尽管疾病的病因和表现通常是不同的，但这种交叉为将一个领域的发现应用于另一个领域提供了共同的基础。在这里，我们通过融合在每个领域独立做出的新发现，综合了适用于这两个领域的新方法。
[0003]冠状病毒(CoV)是有包膜的正义病毒，含有单链核糖核酸(ssRNA)基因组。它们于20世纪60年代被发现，天然存在于多种哺乳动物和鸟类物种中。近几十年来，在从天然宿主物种向人交叉时，冠状病毒已多次对全球健康构成威胁(例如，2003年的SARS
‑
CoV、2012年的MERS
‑
CoV以及自2019年底以来的现在的SARS
‑
CoV
‑
2)。在人中，它们会引起从轻微到致命的呼吸道感染。归因于这些CoV的人疾病分别是严重急性呼吸系统综合症(SARS)、中东呼吸系统综合症(MERS)和2019年CoV病(COVID
‑
19)。
[0004]CoV是多形的球形颗粒(直径约12nm)，具有多个球状表面突起(形成刺突样包膜突起的表面蛋白)。病毒包膜由锚定这些包膜突起的脂质双层组成。包膜内部是核衣壳，其结合病毒RNA基因组的多个拷贝。在宿主细胞外时，包膜、膜蛋白和核衣壳一起保护病毒基因组。
[0005]当包膜突起附着于嗜性细胞(能够支持病毒感染和生长的细胞)上的互补宿主细胞受体并且病毒或病毒成分进入宿主生物体时，感染就开始了。附着后，宿主细胞的蛋白酶切割并活化受体附着的包膜突起。根据宿主细胞蛋白酶的可用性，切割和活化允许通过内吞作用或病毒包膜与宿主膜的直接融合进入细胞。一旦进入细胞，病毒RNA就会被宿主细胞的核糖体转录，导致病毒复制。由此产生的后代CoV颗粒通过胞吐作用从宿主细胞中释放出来。
[0006]人感染依赖于CoV包膜突起与互补宿主细胞受体的相互作用。这决定了给定病毒的组织嗜性和传染性。
[0007]饶子和及其同事报道的工作指出，I、II、III和IV四种病毒组的主要蛋白酶(M
pro
)蛋白的底物结合位点的三维形状的相似性但不是蛋白质测序的相似性[Yang et al.,PLoS Biology 3(10):e324(2005).]。M
pro
通过复制酶多蛋白的蛋白水解加工在病毒基因表达和复制中发挥关键作用，因此是抗CoV药物设计的一个有吸引力的靶标[Zhang et al.,Science 10.1126/science.abb3405(March 20,2020).]。M
pro
在每个CoV组内显示出较高的序列相似性。M
pro
是一种同二聚体，其首要作用之一是切割其自身蛋白质之一的N端部分。
[0008]饶的小组使用计算建模方法，还报道了一种称为N3的缀合含有羰基的迈克尔受体分子的肽模拟物的制备和使用，它在对病毒复制和转录至关重要的点与表面结构共价结合并抑制CoV组代表的活性。自杀抑制剂序列基于CoV TGEV M
pro
的N端自加工位点的P1
‑
P4序
列[Yang et al.,PLoS Biology 3(10):e324(2005).]。
[0009]三年后，饶的小组报道了使用其他CoV株的进一步研究，并提供了晶体学证据证明其先前的抑制剂和改进的抑制剂的抑制作用。一种改进的抑制剂(N27)将缬氨酸残基替换为异亮氨酸残基，而另一种改进的抑制剂(H16)将N3异亮氨酸2
‑
丁基侧链替换为叔丁基侧链[Xue et al.,J Virol 82(5):2515
‑
2527(2008).]。
[0010]饶及其同事发表了有关新型SARS
‑
CoV
‑
2的M
pro
的未经同行评审的工作[Jin et al.,BioRxiv February 05,2020.]。他们提供了与M
pro
结合口袋共价结合的抑制剂N3的晶体学信息，并报道了N3以及其他已知化合物抑制M
pro
活性，IC
50
值为0.67至21.4μM。
[0011]在这些抑制剂化合物中，双硫仑和卡莫氟是美国食品和药品管理局批准的药物，而依布硒啉、紫草素、tideglusib、PX
‑
12和TDZD
‑
8目前正处于临床试验或正在进行临床前研究中。依布硒啉对M
pro
活性具有最强的抑制作用，IC
50
为0.67μM。然而，在基于去污剂的测定中，发现TDZD
‑
8是一种基于聚集体的抑制剂，可能不会特异性抑制M
pro
，因此没有进一步考虑它。
[0012]发现依布硒啉仅部分修饰了M
pro
病毒半胱氨酸，而其他抑制剂如卡莫氟则完全修饰了该半胱氨酸。鉴于依布硒啉是最强的抑制剂，作者认为该化合物和其他化合物也通过亲和力(非共价方式)抑制M
pro
。
[0013]COVID
‑
19是一种由SARS
‑
CoV
‑
2感染引起的高度传染性疾病并且以SARS为特征。常见症状包括发烧、咳嗽和气短。尽管大多数病例似乎没有症状或症状轻微，但有些病例会进展为重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸衰竭、感染性休克、多器官衰竭和死亡。据估计，美国的死亡率约为1.8％[COVID
‑
19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering at Johns Hopkins University,1:26P.M.,March 22,2021；coronavirus.jhu.edu/map]，但高度依赖于年龄：与5
‑
17岁的参考组相比，美国疾病控制和预防中心估计30
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39岁的死亡率为45倍，而85岁以上的死亡率则为7,900倍。这表明，除了潜在发病率的贡献外，免疫系统功能下降可能是严重程度的一个重要因素。
[0014]肺是受SARS
‑
CoV
‑
2影响最大的器官，因为该病毒通过受体血管紧张素转换酶2(ACE2)进入宿主细胞，而ACE2在肺的II型肺泡细胞中最为丰富。该病毒使用其包膜突起(钮样结构或刺突)连接到ACE2并进入宿主细胞。
[0015]每种组织中ACE2的密度与该组织中疾病的严重程度相关，一些人认为降低ACE2活性可能具有保护作用，但是另一种观点则认为使用血管紧张素II受体阻滞剂药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗哺乳动物受试者的冠状病毒感染的方法，该方法包括向所述哺乳动物受试者施用冠状病毒复合量的卤代呫吨(HX)、其药学上可接受的盐、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成5
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或6
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元环的酰胺、其C1‑
C4烷基酯、其芳族衍生物，其中芳族衍生物是由具有包含0、1或2个独立为氮、氧或硫的杂环原子的5
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或6
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元芳环或5,6
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或6,6
‑
稠合芳环系统的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HX是玫瑰红二钠。3.根据权利要求1所述的方法，其中重复进行所述施用。4.一种在出现微生物感染的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素(IFN)反应的方法，该方法包括施用有效诱导STING二聚化的一定量的卤代呫吨(HX)、其药学上可接受的盐、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成5
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或6
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元环的酰胺、其C1‑
C4烷基酯、其芳族衍生物，其中芳族衍生物是由具有包含0、1或2个独立为氮、氧或硫的杂环原子的5
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或6
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元芳环或5,6
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或6,6
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稠合芳环系统的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述HX是玫瑰红二钠。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述哺乳动物是人。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述C1‑
C4烷基酯是C2酯。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述微生物感染是病毒感染。9.根据权利要求4所述的方法，其中所述微生物感染是细菌感染。10.根据权利要求4所述的方法，其中所述微生物感染是真菌感染。11.一种在患有癌性肿瘤的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素(IFN)反应的方法，该方法包括全身施用有效诱导STING二聚化的一定量的卤代呫吨(HX)、其药学上可接受的盐、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成5
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或6
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元环的酰胺、其C1‑
C4烷基酯、其芳族衍生物，其中芳族衍生物是由具有包含0、1或2个独立为氮、氧或硫的杂环原子的5
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或6
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元芳环或5,6
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稠合芳环系统的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述HX是玫瑰红二钠。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物是人。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述C1‑
C4烷基酯是C2酯。15.一种在患有恶性血液病的哺乳动物受试者中诱导I型干扰素(IFN)反应的方法，该方法包括向所述哺乳动物受试者全身施用有效诱导STING二聚化的低于细胞毒性量的卤代呫吨(HX)、其药学上可接受的盐、其C1‑
C4烷基酯、其或其他脂肪族或芳族衍生物、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成5
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元环的酰胺、其C1‑
C4烷基酯、其芳族衍生物，其中芳族衍生物是由具有包含0、1或2个独立为氮、氧或硫的杂环原子的5
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元芳环或5,6
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稠合芳环系统的醇或单取代胺形成的酯或酰胺。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述HX是玫瑰红二钠。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是人。18.根据权利要求15所述的方法，其中所述C1‑
C4烷基酯是C2酯。19.一种增强哺乳动物免疫原特异性免疫反应的方法，该方法包括使存在于体内的哺
乳动物细胞与佐剂有效量的卤代呫吨(HX)、其药学上可接受的盐、其氮原子未被取代、被一个或两个相同或不同的C1‑
C4烷基取代或所述烷基与酰胺氮一起形成...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：UTI有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：