利用微生物群和代谢物的力量治疗癌症制造技术

公开了一种使用免疫检查点抑制剂与一种或多种选自假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和欧陆森氏菌属物种的细菌的组合来治疗患有或疑似患有癌症，特别是结肠直肠癌的受试者的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用微生物群和代谢物的力量治疗癌症
[0001]相关申请公开内容
[0002]本申请要求2019年11月1日提交的美国临时申请序列号62/929,340的权益，所述临时申请的公开内容特此以引用的方式整体并入。
[0003]序列公开内容
[0004]本申请包括作为其公开内容的一部分的生物序列表，所述生物序列表已通过EFS
‑
Web以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入。所述ASCII副本创建于2020年10月30日，名称为“1159583o000001.txt”并且大小为6,261字节。


[0005]本公开总体上涉及用于治疗癌症(并且在具体方面结肠直肠癌)的方法和组合物。在另一个方面，本公开涉及新的细菌菌株，以及它们的组合物和用途。

技术介绍

[0006]结肠直肠癌(CRC)分别是西方国家女性和男性中第二常见和第三常见的恶性肿瘤(Ferlay等人，2015)。除了对CRC的发展至关重要的遗传畸变外，还鉴定了其他导致疾病的因素。这些包括微生物群和炎症，其中炎症可驱动或抑制CRC发展。已知产生干扰素(IFN)
‑
γ的1型辅助T(Th1)细胞具有保护作用(Mager等人,2016；Mlecnik等人,2016；Wang等人,2015)，而产生白细胞介素(IL)
‑
17的Th17细胞促进CRC发展(Galon等人,2006；Grivennikov等人,2012；Le Gouvello等人,2008)。事实上，免疫系统的影响是如此强大，以至于与CRC中的经典肿瘤
‑
淋巴结
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转移(TNM)系统相比，肿瘤中的免疫细胞浸润是更好的预后因素(Anitei等人,2014；Mlecnik等人,2016)。类似地，微生物群也影响CRC进展(Arthur等人,2012；Dejea等人,2018)，并且甚至可能改变化学治疗剂的功效(Iida等人,2013；Viaud等人,2013)。
[0007]免疫检查点阻断(ICB)疗法是利用免疫系统的治疗潜力的有效抗癌策略。最值得注意的是，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
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4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD
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1)或其配体(PD
‑
L1)的ICB抑制剂在各种癌症(包括黑素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌)的治疗中显示了巨大成功(Brahmer等人,2012；Hodi等人,2010)。最近，开创性的工作表明，ICB疗法的功效取决于某些促进ICB的肠道细菌的存在(Routy等人,2018；Sivan等人,2015；Vetizou等人,2015)。
[0008]尽管取得了这些令人兴奋的进展，但在CRC中的ICB治疗功效一直令人失望(Brahmer等人,2012)，所有CRC患者中仅5％
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10％有反应(Le等人,2017)。此外，细菌增强ICB疗法的功效的详细分子机制仍不清楚。在此，鉴定了三种促进CRC中的ICB功效的细菌物种，并将肌苷鉴定为促进Th1介导的抗肿瘤免疫分化的关键细菌代谢物。

技术实现思路

[0009]在一个方面，提供了一种治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的方法，所述方
法包括或由以下组成：施用免疫检查点抑制剂和一种或多种选自假长双歧杆菌、约氏乳杆菌、茂盛欧尔森氏菌(Olsenella profuse)、脐形欧尔森氏菌(Olsenella umbonata)或齿龈欧陆森氏菌(Olsenella uli)或它们的组合的细菌。
[0010]在一个方面，提供了一种治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：施用免疫检查点抑制剂和一种或多种选自假长双歧杆菌、约氏乳杆菌或欧陆森氏菌属或它们的组合的细菌。
[0011]在一个示例性实施方案中，所述细菌选自以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0012]在一个方面，提供了一种治疗患有或疑似患有结肠直肠癌(CRC)的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：施用免疫检查点抑制剂和一种或多种选自以下的细菌：假长双歧杆菌、约氏乳杆菌、茂盛欧尔森氏菌、脐形欧尔森氏菌或齿龈欧陆森氏菌，如以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0013]在一个方面，提供了一种治疗患有或疑似患有结肠直肠癌(CRC)的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：施用免疫检查点抑制剂和一种或多种选自以下的细菌：假长双歧杆菌(B.p.)、约氏乳杆菌(L.j)或欧陆森氏菌属(O.sp.)，如以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0014]在一个方面，提供了一种治疗患有或疑似患有结肠直肠癌(CRC)的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：施用免疫检查点抑制剂和一种或多种选自以下的细菌：双歧杆菌属(B.sp.)、乳杆菌属(L.sp.)或欧陆森氏菌属(O.sp.)，如以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0015]在一个方面，提供了免疫检查点抑制剂和一种或多种选自假长双歧杆菌、约氏乳杆菌、茂盛欧尔森氏菌、脐形欧尔森氏菌或齿龈欧陆森氏菌或它们的组合的细菌用于治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的用途。所述细菌可包括以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0016]在一个方面，提供了免疫检查点抑制剂和一种或多种选自假长双歧杆菌、约氏乳杆菌或欧陆森氏菌属或它们的组合的细菌用于治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的用途。所述细菌可包括以IDAC保藏号231020
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01保藏的假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
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02保藏的约氏乳杆菌菌株或以IDAC保藏号231020
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03保藏的欧陆森氏菌属菌株或它们的组合。
[0017]在一个方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：施用有效量的免疫检查点抑制剂和一种或多种选自双歧杆菌属(B.sp.)、乳杆菌属(L.sp.)、欧陆森氏菌属(O.sp.)或它们的组合的细菌。2.如权利要求1所述的方法，其中所述细菌包括图22中呈现的一种或多种双歧杆菌属、图23中呈现的乳杆菌属和/或图24中呈现的欧陆森氏菌属或它们的组合。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括包含与SEQ ID NO:1具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或具有100％同一性的16S rDNA序列的双歧杆菌属。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括包含与SEQ ID NO:2具有至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或具有100％同一性的16S rDNA序列的乳杆菌属。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括包含与SEQ ID NO:3具有至少85％，如至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或具有100％同一性的16S rDNA序列的欧陆森氏菌属。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括假长双歧杆菌、约氏乳杆菌或欧陆森氏菌属或它们的组合。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括欧陆森氏菌属，包括茂盛欧尔森氏菌、脐形欧尔森氏菌或齿龈欧陆森氏菌或它们的组合。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括以IDAC保藏号231020
‑
01保藏的所述假长双歧杆菌菌株。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括以IDAC保藏号231020
‑
02保藏的所述约氏乳杆菌菌株。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括以IDAC保藏号231020
‑
03保藏的所述欧陆森氏菌属菌株。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌包括以IDAC保藏号231020
‑
01保藏的所述假长双歧杆菌菌株、以IDAC保藏号231020
‑
02保藏的所述约氏乳杆菌菌株和以IDAC保藏号231020
‑
03保藏的所述欧陆森氏菌属菌株中的至少两者。12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌在体外或体内测定中产生升高水平的肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤和/或肌苷一磷酸，优选肌苷。13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌在所述受试者中产生升高水平的肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤和/或肌苷一磷酸，优选肌苷。14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述细菌施用至所述受试者的胃肠道，优选经口或经直肠。15.一种治疗患有癌症或疑似患有癌症的受试者的方法，所述方法包括或由以下组成：向所述受试者施用有效量的免疫检查点抑制剂和选自肌苷、肌苷的衍生物、肌苷的功能衍生物、肌苷的前药或肌苷的生理学功能衍生物的另外剂；以及任选的共刺激剂。16.如权利要求15所述的方法，其中所述另外的剂包括肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、肌苷一磷酸或它们的组合。17.如权利要求15所述的方法，其中所述另外的剂包括A2A激动剂。
18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述另外的剂以有效增强所述ICB抑制剂对所述癌症的治疗作用的量施用。19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述共刺激剂包括一种或多种Toll样受体(TLR)信号、CpG、LPS、鞭毛蛋白、核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLR)、内消旋二氨基庚二酸、胞壁酰二肽、ATP、细胞外葡萄糖、尿酸单钠的晶体、焦磷酸钙二水合物、明矾、胆固醇或环境刺激物；二氧化硅；石棉；UV照射和皮肤刺激物、RIG
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I样受体(视黄酸诱导型基因I样受体)、单链或双链RNA(例如，病毒RNA)、C型凝集素受体(CLR)、重复甘露糖单元、C型凝集素结构域、细胞因子受体信号转导、IL
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12、IL
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18、IL
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33、IFN
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g、通过抗原呈递细胞或其在T细胞上的对应物提供的刺激、CD80
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CD28、CD86
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CD28、CD40CD40L、OX
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40L
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OX40、
‑
cGAS
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STING途径或胞质DNA。20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌(CRC)、肺癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、脑癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、唇癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌或子宫癌，优选CRC。21.如权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、睾丸癌、间皮瘤、头颈癌、胶质母细胞瘤、胸腺癌或梅克尔细胞癌。在另一个实例中，所述癌症选自白血病、骨髓增生性肿瘤(MPN)、骨髓异常增生综合征(MDS)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(ALL)、骨髓异常增生综合征(MDS)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、多发性骨髓瘤(MM)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸性粒细胞白血病或蕈样真菌病。22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是错配修复缺陷(MMRD)癌症或炎症相关癌症，或具有微卫星不稳定性(MSI)。23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是错配修复缺陷(MMRD)结肠直肠癌、胃肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌或甲状腺癌。24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是患有林奇综合征的受试者中的错配修复缺陷(MMRD)癌症。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是错配修复缺陷(MMRD)CRC或炎症相关CRC。26.如权利要求22至25中任一项所述的方法，其中所述MMRD包括(1)选自MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的MMRD蛋白的表达降低或消除；和/或(2)选自MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，优选MLH1的MMRD基因的甲基化；和/或(3)微卫星不稳定性。27.如权利要求22至26中任一项所述的方法，其中所述方法还包括通过包括以下的方法检测所述癌症中的MMRD：(1)测量所述癌症或其样品中选自MLH1、MSH2、MSH6和PMS2的MMRD蛋白的表达，如通过免疫组织化学分析；和/或(2)检测所述癌症或其样品中选自MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，优选MLH1的MMRD基因的甲基化；和/或(3)检测所述癌症或其样品中的微卫星不稳定性(MSI)。28.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ICB抑制剂包括CTLA
‑
4、PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、LAG
‑
3、VISTA、IDO、IDO1IDO2、TIGIT、BTLA、HVEM、CD226(DNAM
‑
1)、CD96(Tactile)、TIM
‑
3、LAIR1、CD160(BY55)、CD244(2B4)、VTCN1(B7
‑
H4)、KIR、A2AR、B7
‑
H3或它
们的组合的拮抗剂。29.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述ICB抑制剂包括伊匹单抗(抗CDLA
‑
4抗体，Bristol
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Myers Squibb)、纳武单抗(抗PD
‑
1抗体，Bristol
‑
Myers Squibb)、派姆单抗(抗PD
‑
1抗体，Merck)、阿特珠单抗(抗PD
‑
L1抗体，Roche)、阿维鲁单抗(抗PD
‑
L1抗体，Merck KGaA/Pfizer)、德瓦鲁单抗(抗PD
‑
L1抗体，Medimmune/AstraZeneca)、西米普利单抗(抗PD
‑
1抗体，Regeneron/Sanofi)、兰布罗利珠单抗(抗PD
‑
1抗体，Merck)、匹地利珠单抗(抗PD
‑
1和抗DLL抗体，Medivation)、BMS
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936559(抗PD
‑
L1，Bristol
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Myers Squibb)、MEDI
‑
0680(抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：UTI有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：