一种癌症鉴别标志物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种癌症鉴别标志物及其应用。本发明专利技术要求保护甲基化MREG基因作为标志物在制备产品中的应用；所述产品可用于区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤、甲状腺良性肿瘤和不同亚型/不同分期的甲状腺恶性肿瘤；区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型/不同分期。本发明专利技术揭示了相较于甲状腺良性肿瘤，甲状腺癌患者组织中MREG基因的低甲基化现象，本发明专利技术对提高甲状腺癌早期诊疗效果和降低甲状腺癌死亡率，以及指导制定合理的临床治疗方案均有重要的科学意义和临床应用价值。疗方案均有重要的科学意义和临床应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种癌症鉴别标志物及其应用


[0001]本专利技术涉及医学领域，特别涉及一种癌症鉴别标志物及其应用。

技术介绍

[0002]甲状腺癌为一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，可分为甲状腺乳头状癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌和髓样癌。其中乳头状癌(Papillary thyroid cancer,PTC)最为常见，占所有甲状腺恶性肿瘤的90％以上[Xing,Mingzhao；Haugen,Bryan R；Schlumberger,Martin(2013).Progress in molecular
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based management of differentiated thyroid cancer.The Lancet,381(9871),1058
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1069.]。根据统计，成年人甲状腺结节的患病率约为5
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10％，其中60岁以上的人群最为严重，可高达50
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70％[Guth S,Theune U,Aberle J,et al.Very high prevalence of thyroid nodules detected by high frequency(13MHz)ultrasound examination.Eur J Clin Invest 2009；39:699
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706.]。影像学检查是一种比较普遍的甲状腺诊断方法，该方法大多依靠医生经验判断，存在一定的结果误差，而且影像学对人身体有一定的辐射伤害。细针穿刺活检也是一种临床上常见的甲状腺癌诊断技术，该方法根据穿刺物的细胞学形态对结节的良恶性进行评估。因为甲状腺良恶性肿瘤的细胞学特征经常发生重叠，所以约有10
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30％的细针穿刺诊断为不明确的细胞学结果[Cibas ES,Ali SZ.The 2017Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology.Thyroid.2017；27(11):1341
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6.]。不确定的穿刺结果会导致约60％的患者遭受过度治疗或者漏诊[Stewart R,Leang YJ,Bhatt CR,Grodski S,Serpell J,Lee JC.Quantifying the differences in surgical management of patients with definitive and indeterminate thyroid nodule cytology.Eur J Surg Oncol.2020；46(2):252
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7.]。这不仅是增加了患者经济和身心负担，还占据了大量的公共卫生资源，使得医疗保健系统产生巨额的财务成本。因此，鉴别甲状腺良恶性肿瘤有利于临床医师采取更精准的治疗方案，具有很重要的临床和公共卫生意义。
[0003]表观遗传学为一种不涉及DNA序列改变但可遗传的基因表达调控方式，而且能够遗传给下一代[Nicoglou A,Merlin F.Epigenetics:A way to bridge the gap between biological fields.Stud Hist Philos Biol Biomed Sci.2017；66:73
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82]。DNA甲基化是表观遗传调控的重要方式之一，是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5
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碳位共价键结合一个甲基基团[Bird A.Perceptions of epigenetics.Nature.2007；447:396
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398]。大量的研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制了基因表达[Moore LD,Le T,Fan G.DNA methylation and its basic function.Neuropsychopharmacology.2013；38:23
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38]。
[0004]DNA甲基化标志物为现阶段最佳的肿瘤体外早诊分子标志物，目前临床上关于甲状腺癌诊断标志物的灵敏度和特异性很有限，尤其是缺乏早期诊断的标志物，因此更为敏感、特异的早期分子标记物亟待发掘。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种癌症鉴别标志物及其应用。
[0006]第一方面，本专利技术要求保护甲基化MREG基因作为标志物在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下中的至少一种：
[0007](1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；
[0008](2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；
[0009](3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；
[0010](4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；
[0011](5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期。
[0012]进一步地，(2)和(4)中所述不同亚型可为病理分型，如组织学分型。
[0013]进一步地，(3)和(5)中所述不同分期可为临床分期。
[0014]在本专利技术的具体实施方式中，(2)中所述区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤具体可为如下任一种：区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺乳头状癌、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺滤泡癌、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺髓样癌、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺未分化癌。
[0015]在本专利技术的具体实施方式中，(3)中所述区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤具体可为如下任一种：区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和Ⅰ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和Ⅱ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和Ⅲ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和Ⅳ期甲状腺恶性肿瘤。
[0016]在本专利技术的具体实施方式中，(4)中所述区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型具体可为如下任一种：区分或辅助区分甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡癌、区分或辅助区分甲状腺乳头状癌和甲状腺髓样癌、区分或辅助区分甲状腺乳头状癌和甲状腺未分化癌、区分或辅助区分甲状腺滤泡癌和甲状腺髓样癌、区分或辅助区分甲状腺滤泡癌和甲状腺未分化癌、区分或辅助区分甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌。
[0017]在本专利技术的具体实施方式中，(5)中所述区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期具体可为如下任一种：区分或辅助区分Ⅰ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅱ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分Ⅰ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅲ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分Ⅰ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅳ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分Ⅱ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅲ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分Ⅱ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅳ期甲状腺恶性肿瘤、区分或辅助区分Ⅲ期甲状腺恶性肿瘤和Ⅳ期甲状腺恶性肿瘤。
[0018]第二方面，本专利技术要求保护用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.甲基化MREG基因作为标志物在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下中的至少一种：(1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；(5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期。2.用于检测MREG基因甲基化水平的物质在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下中的至少一种：(1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；(5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期。3.用于检测MREG基因甲基化水平的物质和储存有数学模型建立方法和/或使用方法的介质在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下中的至少一种：(1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；(5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期；所述数学模型按照包括如下步骤的方法获得：(A1)分别检测n1个A类型样本和n2个B类型样本的基因甲基化水平；(A2)取步骤(A1)获得的所有样本的基因甲基化水平数据，按照A类型和B类型的分类方式，通过二分类逻辑回归法建立数学模型，确定分类判定的阈值；所述数学模型使用方法包括如下步骤：(B1)检测待测样本的基因甲基化水平；(B2)将步骤(B1)获得的所述待测样本的基因甲基化水平数据代入所述数学模型，得到检测指数；然后比较检测指数和阈值的大小，根据比较结果确定所述待测样本的类型是A类型还是B类型；所述A类型样本和所述B类型样本为如下任一种：(C1)甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(C2)甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C3)甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(C4)不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C5)不同分期的甲状腺恶性肿瘤。4.储存有数学模型建立方法和/或使用方法的介质在制备产品中的应用；所述产品的用途为如下中的至少一种：(1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；
(2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；(5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期；所述数学模型按照包括如下步骤的方法获得：(A1)分别检测n1个A类型样本和n2个B类型样本的基因甲基化水平；(A2)取步骤(A1)获得的所有样本的基因甲基化水平数据，按照A类型和B类型的分类方式，通过二分类逻辑回归法建立数学模型，确定分类判定的阈值；所述数学模型使用方法包括如下步骤：(B1)检测待测样本的基因甲基化水平；(B2)将步骤(B1)获得的所述待测样本的基因甲基化水平数据代入所述数学模型，得到检测指数；然后比较检测指数和阈值的大小，根据比较结果确定所述待测样本的类型是A类型还是B类型；所述A类型样本和所述B类型样本为如下任一种：(C1)甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(C2)甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C3)甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(C4)不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C5)不同分期的甲状腺恶性肿瘤。5.一种试剂盒，包括用于检测MREG基因甲基化水平的物质；所述试剂盒的用途为如下中的至少一种：(1)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(2)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(3)区分或辅助区分甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(4)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同亚型；(5)区分或辅助区分甲状腺恶性肿瘤不同分期。6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂盒中还含有权利要求3或4中所述的储存有数学模型建立方法和/或使用方法的介质。7.一种系统，包括：(D1)用于检测MREG基因甲基化水平的试剂和/或仪器；(D2)装置，所述装置包括单元X和单元Y；所述单元X用于建立数学模型，包括数据采集模块、数据分析处理模块和模型输出模块；所述数据采集模块被配置为采集(D1)检测得到的n1个A类型样本和n2个B类型样本的MREG基因甲基化水平数据；所述数据分析处理模块被配置为接收来自于所述数据采集模块的所述n1个A类型样本和n2个B类型样本的MREG基因甲基化水平数据，按照A类型和B类型的分类方式，通过二分类逻辑回归法建立数学模型，确定分类判定的阈值；所述模型输出模块被配置为接收来自于所述数据分析处理模块建立的所述数学模型，
并进行输出；所述单元Y用于确定待测样本类型，包括数据输入模块、数据运算模块、数据比较模块和结论输出模块；所述数据输入模块被配置为输入(D1)检测得到的待测者的MREG基因甲基化水平数据；所述数据运算模块被配置为接收来自于所述数据输入模块的所述待测者的MREG基因甲基化水平数据，并将所述待测者的MREG基因甲基化水平数据代入所述单元X中的所述数据分析处理模块建立的所述数学模型，计算得到检测指数；所述数据比较模块被配置为接收来自于所述数据运算模块计算得到的检测指数，并将所述检测指数与所述单元X中的所述数据分析处理模块中确定的所述阈值进行比较；所述结论输出模块被配置为接收来自于所述数据比较模块的比较结果，并根据所述比较结果输出所述待测样本的类型是A类型还是B类型的结论；所述A类型样本和所述B类型样本为如下任一种：(C1)甲状腺良性肿瘤和甲状腺恶性肿瘤；(C2)甲状腺良性肿瘤和不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C3)甲状腺良性肿瘤和不同分期的甲状腺恶性肿瘤；(C4)不同亚型的甲状腺恶性肿瘤；(C5)不同分期的甲状腺恶性肿瘤。8.根据权利要求1
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7中任一所述的应用或试剂盒或系统，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：张筝，狄飞飞，
申请(专利权)人：南京腾辰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：