一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法技术

本申请提供了一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法，属于药物中间体制备技术领域，在制备中间体M2的过程中添加脱水剂，所述脱水剂为原酸酯类脱水剂。采用本申请提供的方法，中间体M2的收率84.3％，HPLC纯度99.63％，M2Z3：0.17％；M2Z4：0.15％；其他杂质＜0.10％，进一步再制备尼卡地平中的杂质P0Z4(即M2Z3)和P0Z5的含量测定为：P0Z5＜0.02％，P0Z4＜0.02％。P0Z4＜0.02％。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法


[0001]本专利技术属于药物中间体制备
，尤其涉及一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法。

技术介绍

[0002]地平类药物，是一种二氢吡啶类钙通道拮抗剂，临床上广泛应用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。盐酸尼卡地平是第一个可以静脉给药的二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1981年首次在日本上市，降压作用确切，对血管的选择性较高，对心脏的影响轻，其结构式如下∶
[0003][0004]现有文献报道的各类地平类药物(如尼卡地平，贝尼地平，巴尼地平等地平类药物)的制备方法中，都会涉及到关键中间体M2的合成，CAS：[75130
‑
24
‑
4]，其结构式如下：
[0005][0006]如专利CNl01643469B公开了一种盐酸巴尼地平的合成工艺，反应路线中的关键化合物III即为本专利技术的中间体M2：
[0007][0008]文献(伍小云等.1，4
‑
二氢
‑4‑
芳基
‑
3，5
‑
吡啶二羧酸酯的合成及表征[J].有机化学，2006，026(001)：93
‑
98.)公开了一系列1，4
‑
二氢
‑4‑
芳基
‑
3，5
‑
吡啶二羧酸酯化合物的制备方法，其中包括在乙醇回流下制备中间体M2的过程：
[0009]但该文献没有关注反应中的杂质，也没有对相关杂质进行控制。
[0010]本专利技术人在对中间体M2的制备路线进行研究时发现，上述反应路线会产生两个杂质∶M2Z3和M2Z4，首次发现了是因为从化合物M1、SM3生成中间体M2的过程中产生了水，从而导致M1和SM3发生分解，进而产生了杂质M2Z3和M2Z4。杂质产生原理如下路线所示：
[0011][0012]欧洲药典中限定了杂质M2Z3(EP杂质C)在盐酸尼卡地平中的含量控制限度最多为0.15％；杂质M2Z3(EP杂质B)在尼群地平中的含量控制限度不超过0.4％。文献(Medina，Ignacio.PREPARATIVE HIGH
‑
PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY FOR THE PURIFICATION OF NITRENDIPINE AND ITS DIMETHYL ESTER[J].Journal of Liquid Chromatography&Related Technologies，1999，22(13)：1987
‑
1995.)提到了二甲酯化合物b(即本专利技术M2Z3)是尼群地平的化学合成最重要的杂质之一，是尼群地平工业生产过程中必须控制的杂质。
[0013]专利CN109734656B、CN1110772553B研究了对尼群地平中的杂质M2Z3进行控制的制备方法，主要通过控制反应条件如：物料的加入量、反应温度，反应时间，反应试剂等等降低杂质的产生，操作复杂，并且也没有公开同时对杂质M2Z4进行控制。
[0014]现有技术中M2的制备路线中杂质M2Z3和M2Z4的一般生成量在5
‑
10％，且控制有难度，难以下降。现有技术对于该杂质的控制水平有限，很难达到限度标准。因此，需要一种更加简便的制备高纯度中间体M2的制备方法。

技术实现思路

[0015]有鉴于此，本申请的目的在于提供一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法，本申请通过向该反应路线中添加脱水剂就能降低杂质M2Z3和M2Z4的产生，并且本申请发现原甲酸酯类的脱水剂相较于其他脱水剂对于杂质的去除效果更好，收率也高。
[0016]为了实现上述专利技术目的，本申请提供了以下技术方案：
[0017]一方面，本申请提供了一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法，在制备
中间体M2的过程中添加脱水剂，所述脱水剂为原酸酯类脱水剂，所述中间体M2的结构式如下：
[0018][0019]在一些实施方案中，中间体M2由中间体M1和化合物SM3发生反应得到：
[0020]其中：向该反应中加入原酸酯类脱水剂，反应溶剂包括无水乙醇和冰乙酸。
[0021]在一些实施方案中，所述原酸酯类脱水剂包括原甲酸酯类脱水剂和原乙酸酯类脱水剂，优选为原甲酸酯类脱水剂，进一步优选为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯。
[0022]在一些实施方案中，所述原乙酸酯类脱水剂包括原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯。
[0023]在一些实施方案中，所述制备方法包括以下步骤：
[0024]1)将中间体M1与无水乙醇混合，得到混合料；
[0025]2)将所述步骤1)得到的混合料与冰乙酸、脱水剂、SM3混合后进行反应，得到反应物；
[0026]3)将所述步骤2)得到的反应物经无水乙醇淋洗、干燥，得到中间体M2。
[0027]优选的，所述步骤1)中间体M1与无水乙醇的质量比为1∶(4
‑
6.5)，优选为1∶5.52。
[0028]优选的，所述步骤1)中间体M1与步骤2)冰乙酸的质量比为1∶(0.001
‑
0.04)，优选为1∶0.0025。
[0029]优选的，所述步骤1)中间体M1与步骤2)脱水剂的质量比为1∶(0.4
‑
1.0)，优选为1∶0.595。
[0030]优选的，所述步骤1)中间体M1与步骤2)脱水剂的质量比为1∶(0.4
‑
1.0)，优选1∶0.619。
[0031]优选的，所述步骤1)中间体M1与步骤2)冰乙酸、脱水剂、SM3的质量比为1∶0.0025∶0.595∶0.619。
[0032]优选的，所述步骤2)反应的条件包括：温度为70～80℃，时间在12h以上。
[0033]优选的，所述步骤1)中间体M1与步骤3)无水乙醇的质量比为1∶(0.5
‑
2)，优选为1∶
1.11。
[0034]优选的，将所述步骤2)得到的反应物在20～30℃下搅拌16h、离心，将得到的沉淀经无水乙醇淋洗。
[0035]优选的，所述步骤3)干燥的温度为50℃。
[0036]另一方面，本申请还提供了一种制备高纯度盐酸尼卡地平的制备方法，包括以下合成步骤采用本专利技术上述任意制备方法得到的中间体M2，发生如下反应得到高纯度的盐酸尼卡地平：
[0037][0038]在一些实施方案中，所述制备高纯度盐酸尼卡地平的方法包括以下步骤：
[0039](1)：制备中间体M1，
[0040][0041](2)：制备中间体M2，
[0042][0043](3)：制备中间体M3，
[0044][0045](4)：制备盐酸尼卡地平，
[0046][0047]其中：步骤(2)在制备中间体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度地平类药物关键中间体M2的制备方法，其特征在于，在制备中间体M2的过程中添加原酸酯类脱水剂，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在中间体M1和化合物SM3发生反应生成中间体M2的过程中添加原酸酯类脱水剂：3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述原酸酯类脱水剂选自原甲酸酯类脱水剂，优选为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，向所述反应中加入无水乙醇和冰乙酸。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)将中间体M1与无水乙醇混合，得到混合料；2)将所述步骤1)得到的混合料与冰乙酸、脱水剂、SM3混合后进行反应，得到反应物；3)将所述步骤2)得到的反应物经无水乙醇淋洗、干燥，得到中间体M2。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中间体Ml与无水乙醇的质量比为1∶(...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜彪，林松，乔智涛，李杰敏，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：