固体形式制造技术

本公开内容部分涉及5

【技术实现步骤摘要】
固体形式

技术介绍

[0001]慢性肾病的特征在于肾功能在数月至数年内逐渐丧失。在2016年，慢性肾病影响了全球7.53亿人，并且在2015年造成120万人死亡。导致死亡人数最多的原因包括，例如，糖尿病、高血压和肾小球肾炎。最初的治疗可能包括，例如，降低血压、血糖和胆固醇的药物，以及膳食改变，而严重的疾病可能需要血液透析、腹膜透析或肾移植才能生存。因此，仍然需要开发治疗肾病的疗法，例如小分子疗法。
[0002]同质多晶是物质以超过一种晶格排列结晶的能力。结晶或同质多晶可能影响药物物质固态特性的许多方面。结晶物质可能与无定形形式有很大不同，并且一种物质的不同晶体变化形式可能在许多方面彼此显著不同，包括溶解度、溶出速率和/或生物利用度。通常，难以预测给定的化合物是否会形成任何结晶固态形式。预测这些结晶固态形式的物理特性甚至更加困难。因此，对于某些制剂和/或对于制备方法，具有治疗剂的晶形可能是有利的。

技术实现思路

[0003]本公开内容至少部分涉及5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的晶形及其结晶无水物(anhydrate)、水合物和溶剂化物。
[0004]例如，本文公开了5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形，其特征在于具有在约10.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，例如，其特征在于具有在约10.3、15.9和20.6度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，例如，其特征在于具有在约10.3、15.9、17.7、20.6、21.4和26.1度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，例如，其特征在于具有在约10.3、14.9、15.9、17.7、18.9、20.6、21.4、21.8、26.1、29.7、33.0和39.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。
[0005]5‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺为，例如，ATP
‑
结合盒转运体A1蛋白(ABCA1)诱导物(例如诱导ABCA1的表达水平和/或活性)，并表示为：
[0006][0007]本文还关注药物组合物，其包含所公开的5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的晶形和药学上可接受的赋形剂，例如，配制用于口服施用的组合物。本文还关注药物物质，其包含至少可检测量的所公开的5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的形式。例如，本文公开了药物物质，其包含基本上纯的5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的晶形。
[0008]本文还公开了治疗有此需要的患者的肾病的方法，包含对该患者施用有效量的所公开的5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的晶形。例如，本文提供了治疗有此需要的患者的肾病的方法，包含对该患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含所公开的5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺的晶形。
附图说明
[0009]图1描绘了5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物(形式E)的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0010]图1A描绘了5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物(形式E)的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0011]图2描绘了通过示差扫描量热法(DSC)表征形式E。
[0012]图3描绘了形式E的热重量分析(TGA)曲线。
[0013]图4描绘了形式E的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
[0014]图5描绘了5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物(形式A)的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0015]图5A描绘了5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物(形式A)的X
‑
射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0016]图6描绘了通过示差扫描量热法(DSC)表征形式A。
[0017]图7描绘了形式A的热重量分析(TGA)曲线。
[0018]图8描绘了形式A的动态蒸气吸附(DVS)曲线。
[0019]图9描绘了5
‑
(3,4
‑
二氯苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式E)，其特征在于具有在约10.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。2.权利要求1的晶形，其特征在于具有在约10.3、15.9和20.6度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。3.权利要求1或2的晶形，其特征在于具有在约10.3、15.9、17.7、20.6、21.4和26.1度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。4.权利要求1
‑
3中任一项的晶形，其特征在于具有在约10.3、14.9、15.9、17.7、18.9、20.6、21.4、21.8、26.1、29.7、33.0和39.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。5.权利要求1
‑
4中任一项的晶形，其特征在于具有在约10.3、14.9、15.9、17.7、18.9、20.6、21.4、21.8、23.3、25.2、26.1、26.7、29.7、28.0、33.0、36.1、37.2和39.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案。6.权利要求1
‑
5中任一项的晶形，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。7.权利要求1
‑
6中任一项的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约168℃和峰为约169℃的特征吸热。8.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式A)，其特征在于具有在约8.4、11.7、14.9、15.8、17.5、18.4、19.1、20.4、21.6、22.2、23.4和25.1度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。9.权利要求8的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始和峰为约164℃的特征吸热；和具有起始为约168℃和峰为约169℃的特征吸热。10.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺一水合物的晶形(形式B)，其特征在于具有在约6.5、11.2、13.0、17.2、19.4、22.5、23.4、26.0、28.2、29.8、32.7和34.0度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。11.权利要求10的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约74℃和峰为约87℃的特征吸热；具有起始为约163℃和峰为约164℃的特征吸热；具有起始和峰为约165℃的特征吸热；和具有起始为约168℃和峰为约169℃的特征吸热。12.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式C)，其特征在于具有在约5.1、5.3、6.9、9.0、18.0、18.8、19.7、20.3、20.9、22.2、23.5和24.4度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。13.权利要求12的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约144℃的特征吸热；具有起始为约164℃的特征吸热；和具有起始为约168℃的特征吸热。14.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式D)，其特征在于具有在约7.1、11.8、19.1、19.4、21.0、22.1、22.8、23.1、24.9、26.4、26.6和27.6度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。15.权利要求14的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约152℃的特征吸热；具有起始为约165℃的特征吸热；和具有起始为约168℃的特征吸热。
16.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺水合物的晶形(形式F)，其特征在于具有在约6.0、8.3、11.6、12.0、13.3、16.7、18.0、21.1、21.4、24.0、25.3和26.2度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。17.权利要求16的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约87℃和峰为约100℃的特征吸热；和具有起始为约164℃和峰为约165℃的特征吸热；和具有起始为约168℃和峰为约169℃的特征吸热。18.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺二异丙基胺一溶剂化物的晶形(形式G)，其特征在于具有在约6.3、9.0、13.4、15.5、16.4、18.2、18.5、19.1、20.3、20.8、22.2和27.8度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。19.权利要求18的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约88℃和峰为约93℃的特征吸热；和具有起始和峰为约164℃的特征吸热。20.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式H)，其特征在于具有在约9.2、12.1、18.8、19.1、19.9、20.5、21.9、22.5、22.8、24.5、26.0和31.7度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。21.权利要求20的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约120℃的特征放热；具有起始为约136℃的特征吸热；具有起始为约164℃的特征吸热；和具有起始为约169℃的特征吸热。22.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺无水物的晶形(形式I)，其特征在于具有在约7.6、12.2、12.7、17.7、20.1、22.7、22.9、23.4、24.4、25.2、28.5和36.9度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。23.权利要求22的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始约154℃为的特征吸热；具有起始为约156℃的特征放热；具有起始为约164℃的特征吸热；和具有起始为约168℃的特征吸热。24.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺乙醇溶剂化物的晶形(形式J)，其特征在于具有在约11.5、16.9、19.2、19.6、19.9、23.7、24.1、24.4、24.6、25.0、26.4和40.5度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。25.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺甲醇溶剂化物的晶形(形式K)，其特征在于具有在约6.2、12.0、12.8、17.0、18.7、19.5、20.2、24.5、24.9、25.8、26.6和27.2度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。26.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺水合物的晶形(形式L)，其特征在于具有在约6.3、12.5、18.1、18.8、20.0、23.1、25.1、25.5、26.1、27.7、28.1和38.2度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。
27.权利要求26的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始约35℃和峰为约56℃为的特征吸热；具有起始为约90℃和峰为约95℃的特征吸热；具有起始为约97℃和峰为约100℃的特征放热；具有起始和峰为约164℃的特征吸热；和具有起始为约168℃和峰为约169℃的特征吸热。28.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺水合物的晶形(形式M)，其特征在于具有在约8.5、14.5、17.7、20.9、21.2、21.6、22.7、23.8、24.3、24.5、25.2和34.3度2θ处的特征峰的粉末X
‑
射线衍射图案，其中粉末X
‑
射线衍射图案使用Cu Kα射线得到。29.权利要求28的晶形，其特征在于示差扫描量热法(DSC)曲线，其具有起始为约61℃和峰为约77℃的特征吸热；具有起始为约83℃和峰为约90℃的特征放热；具有起始为约147℃和峰为约153℃的特征吸热；具有起始为约164℃和峰为约165℃的特征吸热；和具有起始和峰为约169℃的特征吸热。30.5
‑
(3,4
‑
二氯苯基)
‑
N
‑
((1R,2R)
‑2‑
羟基环己基)
‑6‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)烟酰胺水合物的晶形(形式N)，其特征在于具有在约8.2、12.4、17.4、17.6、17.9、20.4、22.4、23.3、28.9、29.0、34.6和35.6度2θ处的特征峰的粉末X
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋思懿，何红燕，U，
申请(专利权)人：弗，
类型：发明
国别省市：