用于治疗、诊断和监控狼疮的方法技术

提供了鉴别、诊断和预测狼疮的方法，包括一些狼疮的亚表型(subpehnotype)，以及提供了治疗狼疮的方法，包括患者的一些亚群。提供的方法基于一组与系统性红斑狼疮(SLE)风险基因座相关的等位基因，所述风险基因座包括BLK、TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1、IL1 O、IFIH1、CFB、CEC16A、IL12B和SH2B3，所述风险基因座对SLE风险有作用。还提供了鉴别有效的狼疮治疗剂的方法，和预测对狼疮治疗剂的响应性的方法。法。法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗、诊断和监控狼疮的方法
[0001]本申请为如下的分案申请：2010年10月6日提交的、专利技术名称为“用于治疗、诊断和监控狼疮的方法”的PCT申请PCT/US2010/051589的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年6月6日，申请号为201080055282.5；2016年11月15日提交的上述PCT申请的分案申请CN201611005880.7。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2009年10月7日提交的美国临时申请号61/278,510的优先权，其通过引用全文整合到本文中。
[0004]序列表
[0005]本申请含有通过EFS
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Web按ASCII格式提交的序列表，通过引用全部整合到本文中。所述ASCII拷贝创建于2010年9月20日，名为P4325R1W.txt，大小为57,896字节。
[0006]领域
[0007]提供了鉴别、诊断、预测和评估出现狼疮的风险的方法，以及治疗狼疮的方法。还提供了用于鉴别有效的狼疮治疗剂和预测对狼疮治疗剂的响应性的方法。
[0008]背景
[0009]狼疮是自身免疫疾病，据估计其几乎影响一百万美国人，主要是年龄在20
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40岁之间的女性。狼疮涉及攻击结缔组织的抗体。狼疮的主要形式是系统性狼疮(系统性红斑狼疮；SLE)。SLE是具有强遗传及环境成分的慢性自身免疫疾病(见例如Hochberg MC，Dubois
’
Lupus Erythematosus.第5版.，Wallace DJ，Hahn BH，编辑Baltimore：Williams和Wilkins(1997)；Wakeland EK等，Immunity 2001；15(3)：397
‑
408；Nath SK等，Curr.Opin.Immunol.2004；16(6)：794
‑
800；D
’
Cruz等，Lancet(2007)，369：587
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596)。已知多种其他形式的狼疮，包括但不限于皮肤红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎和新生儿期狼疮。
[0010]随着它从攻击皮肤和关节进展至攻击内脏，包括肺、心脏和肾(主要关注肾病)，未治疗的狼疮可以是致死的，从而使得早期和准确诊断狼疮和/或评估罹患狼疮的风险尤其关键。狼疮主要表现为一系列发作(flare
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up)，具有少量疾病现象或无疾病现象的间隔期。通过尿中蛋白尿的量测量的肾损伤是与SLE中的致病性相关的最尖锐的损伤区域之一，并解释了该疾病的至少50％的死亡率和发病率。
[0011]在临床上，SLE是表征为高亲和力自身抗体(autoAb)的异质性障碍(heterogeneous disorder)。自身抗体在SLE的发病机理中发挥重要作用，且该疾病多样的临床现象是由包含抗体的免疫复合物在血管中沉积导致肾、脑和皮肤中的炎症引起的。自身抗体还具有促进溶血性贫血和血小板减少的直接致病作用。SLE与抗核抗体、循环免疫复合物的产生和补体系统的激活相关。SLE在20至60岁之间的妇女中具有约1/700的发病率。SLE可以影响任意器官系统，并可以引起严重的组织损伤。SLE中存在大量具有不同特异性的自身抗体。SLE患者通常产生具有抗DNA、抗Ro和抗血小板特异性，且能够起始该疾病的临床特征，如肾小球肾炎、关节炎、浆膜炎、新生儿完全性心脏传导阻滞和血液学异常的自身抗体。这些自身抗体还可能与中枢神经系统障碍相关。Arbuckle等描述了自身抗体在SLE的临床发作前的出现(Arbuckle等N.Engl.J.Med.349(16)：1526
‑
1533(2003))。狼疮(包括
U S A 104(16)：6758
‑
63(2007)；Cunninghame Graham等人，Nat Genet 40(1)：83
‑
89(2008)；Hom等人，N Engl J Med 358(9)：900
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9(2008))。STAT4、KIAA1542、IRAK1、PXK和其他基因(例如BLK)的因果等位基因尚未确定(Remmers等人，N Engl J Med357(10)：977
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86(2007)；Harley等人，Nat Genet 40(2)：204
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10(2008)；Hom等人，N Engl J Med 358(9)：900
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9(2008)；Sawalha等人，PLoS ONE 3(3)：e1727(2008))。这些以及其它与狼疮相关的遗传变异还描述在国际专利申请号PCT/US2008/064430(国际公开号WO 2008/144761)中。虽然这些遗传变异对SLE风险和迄今为止描述过的疾病的各个方面有重要贡献，但仍然需要确定关于遗传变异对例如SLE的显著临床异质性的作用的更多信息。
[0014]因此，拥有其他基于分子的诊断方法是非常有利的，所述诊断方法可用于客观的鉴别患者中疾病的存在和/或分类疾病、定义狼疮的病理生理学方面、临床活性、对治疗的响应、预后，和/或出现狼疮的风险。此外，具有与疾病的各种临床的和/或病理生理学的和/或其他生物学指示物相关的基于分子的诊断标记物是有利的。因而，对鉴别与狼疮以及其他自身免疫病相关的新型风险基因座和多态性存在持续的需求。此类相关性极大的有利于鉴别患者中狼疮的存在或确定出现疾病的易感性。此类相关性还有利于鉴别狼疮的病理生理学方面、临床活性、对治疗的响应，或预后。此外，与此类相关性相关的统计学和生物学显著性和可重复的信息可用作鉴别特定患者亚群的工作中的组成部分，所述患者亚群预期将显著的受益于特定治疗剂的治疗，例如在此类特定的狼疮患者亚群中治疗受益的治疗剂或在临床研究中表现出治疗受益的治疗剂。
[0015]本文描述的专利技术满足了上述要求，并提供了其他益处。
[0016]本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，出于任何目的都通过引用全文整合到本文中。
[0017]概述
[0018]本文提供的方法至少部分的基于这一点发现，即一组与SLE相关并造成疾病风险的新型基因座(SLE风险基因座)。此外，提供了与这些SLE风险基因座相关的一组等位基因。还包括了在与增加SLE风险的生物学效应相关的BLK基因座内的因果等位基因。此外，提供了与其他自身免疫病和增加的SLE风险相关的风险基因座。
[0019]在一个方面，提供了在对象中鉴别狼疮的方法，方法包括在源自对象的生物学样品中检测SLE风险基因座中变异的存在，其中SLE风险基因座是BLK，其中BLK基因座中的变异发生在与单核苷酸多态性(SNP)的位置对应的核苷酸位置上，其中SNP是rs922483(SEQ ID NO：13)，其中变异是在人的8号染色体的染色体11389322位的胸腺嘧啶，其中对象怀疑患有狼疮。在一个实施方案中，检测包括进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.在对象中鉴定狼疮的方法，方法包括在源自对象的生物学样品中检测SLE风险基因座中变异的存在，其中SLE风险基因座是BLK，其中BLK基因座中的变异发生在与单核苷酸多态性(SNP)的位置对应的核苷酸位置上，其中SNP是rs922483(SEQ ID NO：13)，其中变异是在人的8号染色体的染色体11389322位的胸腺嘧啶，并且其中对象怀疑患有狼疮。2.在对象中鉴定狼疮的方法，方法包括在源自对象的生物学样品中检测表4所述的至少一个SLE风险基因座中变异的存在，其中在至少一个基因座中的变异发生在与表4所述的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)的位置对应的核苷酸位置上，并且其中对象怀疑患有狼疮。3.预测有狼疮的对象对狼疮治疗剂的响应性的方法，方法包括确定对象是否在SLE风险基因座中包括变异，其中SLE风险基因座是BLK，其中BLK基因座中的变异发生在与单核苷酸多态性(SNP)的位置对应的核苷酸位置上，其中SNP是rs922483(SEQ ID NO：13)，其中变异是在人的8号染色体的染色体11389322位的胸腺嘧啶，其中BLK基因座中变异的存在表示对象对治疗剂的响应性。4.预测有狼疮的对象对狼疮治疗剂的响应性的方法，方法包括确定对象是否在表4所述的至少一个SLE风险基因座中包括变异，其中在至少一个基因座中的变异发生在与表4所述的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置对应的核苷酸位置上，其中在至少一个基因座中变异的存在表示对象对治疗剂的响应性。5.预测有狼疮的对象对狼疮治疗剂的响应性的方法，方法包括确定对象是否在表6所述的至少一个SLE风险基因座中包括变异，其中在至少一个基因座中的变异发生在与表6所述的至少一个基因座的单核苷酸多态性(SNP)位置对应的核苷酸位置上，其中在至少一个基因座中变异的存在表示对象对治疗剂的响应性。6.在对象中诊断或预测狼疮的方法，方法包括在源自对象的生物学样品中检测SLE风险基因座...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：弗，
类型：发明
国别省市：