一种阿西替尼-烟酰胺共晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种阿西替尼共晶及其制备方法，所述阿西替尼共晶是由阿西替尼与烟酰胺按照摩尔比1:1结合形成；使用Cu

【技术实现步骤摘要】
一种阿西替尼
‑
烟酰胺共晶及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于结晶
，涉及一种阿西替尼
‑
烟酰胺共晶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]据统计，有90％的药物活性成分(API)属于BCSⅡ药物，由于它们不理想的溶解度和溶解速率，临床中的生物利用度受到严重的限制；此外，药物需要有足够的化学稳定性和晶型稳定性以应对制剂和生产过程中的环境影响；大多数药物倾向于制备固体制剂，如颗粒剂，片剂等，因此如何优化结晶工艺，制备出具有良好流动性，堆密度和压片性能的原料药是制药行业的共性难题。
[0003]阿西替尼是辉瑞开发的抗肿瘤药物，以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点，通过阻断肿瘤血管生成来阻止癌细胞的生长和增殖，在许多靶标组织和器官的癌症治疗中显示出了希望，结构如下式所示：
[0004][0005]阿西替尼于2012年1月27日获得FDA批准用于早期至晚期肾癌的治疗，同年9月获得 EMA批准其在欧洲上市。目前，该药物在多个国家被用于治疗晚期肾细胞癌，FDA、EMEA 公布，目前只有阿西替尼片剂上市销售，片剂规格为1mg和5mg。US20060094763公开了阿西替尼的晶型I、II、III、IV、VI、VII、VIII等多种晶型；CN103626739公开了阿昔替尼的晶型XXV、XVI、VIII、XLI、IX、XII、XV及多种溶剂化物。虽然目前阿西替尼有5种无溶剂晶型和近70种溶剂化物，但只有无溶剂晶型IV、晶型XXV及晶型XLI可以满足生物利用度，稳定性和临床安全性要求。但阿西替尼属于BCSⅡ类药物，常温下晶型IV在水中的溶解度仅为5μg/mL。此外，阿西替尼对光高度敏感，容易降解，在潮湿、阳光、高温等条件下易产生2+2二聚物、不对称二聚物、顺式异构物等杂质。对于粉体药物，一般认为休止角小于40
°
时粉体的流动性良好，可满足压片过程中对流动性的要求，休止角大于40
°
，则要通过修饰颗粒表面或添加辅料等方式来改善，阿西替尼粉体流动性差(休止角大于50
°
)，堆密度低(低于0.5g/cm3)，压片过程容易粘冲和裂片，亟待改善。
[0006]据专利人研究结果和已有文献报道，在绝大多数溶剂中结晶阿西替尼都会形成相应的溶剂化物，不可药用，现有阿西替尼精致结晶工艺制备无溶剂晶型都需要经过高温脱溶剂转晶， CN106883212A公布了晶型XLI制备方法，工艺冗长，需要多步重结晶，且需要在50
‑
70℃高温下进行，安全性低，操作步骤复杂；CN104140414A公布的晶型IV工艺使用烷烃，醚类和酯类等低沸点溶剂，回流温度高达80
‑
90℃，安全性低，能耗高。因此迫切需要开发一种条件温和，可直接制备无溶剂药用阿西替尼晶体的制备方法。
[0007]总结来说，阿西替尼溶解度低，生物利用度差，光稳定性和晶型稳定性差，堆密度低，流动性差，裂片率和粘性性高，在固体制剂中面临巨大挑战和改进的空间，因此需要开发更多固体形态以解决临床和生产问题，此外，也要开发适合工业化，工艺简洁，能耗低的无溶剂阿西替尼晶体的绿色制备工艺以满足经济和环保需求。
[0008]共晶的使用是提高生物利用度的一种可能，且除生物利用度外，还可以改善若干其他性质，例如溶出度、物理稳定性、机械特性、吸湿性、化学稳定性、流动性和纯化加工能力。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种阿西替尼共晶及其制备方法，将阿西替尼与可药用小分子烟酰胺形成共晶，在保证稳定性的同时，显著提高阿西替尼的溶解度，生物利用度，稳定性，粉体性能和压片性能。
[0010]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供了一种阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，所述的一种阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的基本结构单元由一个阿西替尼分子和一个烟酰胺分子构成；
[0012]烟酰胺，分子式为C6H6N2O，结构式为：
[0013]阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的晶胞参数为晶胞参数为烟酰胺共晶的晶胞参数为晶胞参数为，α＝101.866(5)
°
，β＝94.807(4)
°
，γ＝101.579(4)
°
，Z＝2，三斜晶系，P
‑
1。
[0014]阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在5.9
°
、7.9
°
、8.7
°
、 11.9
°
、12.7
°
、13.9
°
、15.8
°
、18.0
°
、21.4
°
、22.4
°
、23.4
°
、23.9
°
、25.1
°
、25.8
°
、 28.0
°
、28.9
°
、31.0
°
和31.7
°
处各有特征衍射峰，其中每个衍射峰的处的误差为
±
0.2
°
。
[0015]阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的傅里叶固体红外测试中，在3145.7cm
‑
1、3112.7cm
‑
1、3044.7 cm
‑
1、2972.6cm
‑
1、2916.3cm
‑
1、2903.5cm
‑
1、2840.6cm
‑
1、2784.9cm
‑
1、1694.5cm
‑
1、 1630.5cm
‑
1、1585.2cm
‑
1和1560.5cm
‑
1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为
±
2cm
‑
1。
[0016]阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，使用差式扫描量热法测定DSC曲线进行测试时，所得共晶体存在一个吸热峰，对应的温度是175.21～186.45℃，其峰值为183.24℃。
[0017]本专利技术第二方面提供了本专利技术第一方面所述的阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的制备方法，所述制备方法包括悬浮结晶和研磨结晶：
[0018]Ⅰ悬浮结晶步骤：
[0019]将阿西替尼原料和烟酰胺按照摩尔比为1：1～3置于有机溶剂中，20
‑
50℃悬浮结晶18
‑
48 h，得到所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶。
[0020]优选地，所述阿西替尼原料包括阿西替尼晶型Ⅰ、晶型IV、晶型
Ⅵ
、晶型XXV、晶型 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，其特征在于，所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶是由阿西替尼与烟酰胺按照摩尔比1:1结合形成；所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的基本结构单元由一个阿西替尼分子和一个烟酰胺分子构成；晶胞参数包括；α＝101.866(5)
°
，β＝94.807(4)
°
，γ＝101.579(4)
°
，Z＝2，三斜晶系，P
‑
1。2.根据权利要求1所述的阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，其特征在于，使用Cu
‑
kα辐射，所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的X射线粉末衍射谱具有明显区别于阿西替尼和烟酰胺的尖锐新衍射峰；优选地，所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在5.9
°
、7.9
°
、8.7
°
、11.9
°
、12.7
°
、13.9
°
、15.8
°
、18.0
°
、21.4
°
、22.4
°
、23.4
°
、23.9
°
、25.1
°
、25.8
°
、28.0
°
、28.9
°
、31.0
°
和31.7
°
处各有特征衍射峰，其中每个衍射峰的处的误差为
±
0.2
°
；优选地，所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，使用差式扫描量热法测定DSC曲线进行测试时，所得共晶体存在一个吸热峰，对应的温度是175.21～186.45℃，其峰值为183.24℃。3.根据权利要求1所述的阿西替尼
‑
烟酰胺共晶，其特征在于，所述阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的傅里叶固体红外测试中，在3145.7cm
‑1、3112.7cm
‑1、3044.7cm
‑1、2972.6cm
‑1、2916.3cm
‑1、2903.5cm
‑1、2840.6cm
‑1、2784.9cm
‑1、1694.5cm
‑1、1630.5cm
‑1、1585.2cm
‑1和1560.5cm
‑1波长处有吸收峰，其中，每个吸收峰处的误差范围为
±
2cm
‑1。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的阿西替尼
‑
烟酰胺共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括悬浮结晶法和研磨结晶法。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述悬浮结晶法包括：将阿西替尼原料和烟酰胺按照摩尔比为1:1～3置于有机溶剂中，20
‑
50℃悬浮结晶18
‑
48h，得到所述阿西替尼
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【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，屈海彬，吴送姑，侯宝红，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：