一种JAK2激酶选择性抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种JAK2激酶选择性抑制剂及其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术提供一种结构如式(I)所示的化合物，或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物。本发明专利技术还提供了本发明专利技术的化合物和/或药物组合物在制备用于预防和/或治疗由JAK2激酶介导的疾病的药物中的用途。本发明专利技术的化合物和/或药物组合物表现出高选择性、低毒性、生物利用度高的有益效果。生物利用度高的有益效果。生物利用度高的有益效果。

【技术实现步骤摘要】
一种JAK2激酶选择性抑制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及一种JAK2激酶选择性抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶家族已经成为多种疾病的主要致病因子，其中JAK家族细胞蛋白酪氨酸激酶(包含Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2)在细胞因子信号传导中起关键作用。细胞因子在结合其受体时活化JAK，然后使细胞因子受体磷酸化，激活信号转导物和转录激活物(STAT)家族。近年来，JAK抑制剂的治疗潜能集中在影响各种免疫系统病理学情况的疾病。包括特应性、细胞介导超敏反应(过敏性接触性皮炎，过敏性肺炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣、移植(移植物排斥，移植物抗宿主病)等。芦可替尼、托法替尼等JAK激酶抑制剂已经上市，用于治疗骨髓纤维化、类风湿性关节炎等疾病。
[0003][0004]最近以来，发现了EPO
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JAK2信号传导途经在骨髓组织增殖病症和增生型糖尿病视网膜病变中就要重要的作用。Fedratinib作为一款选择性的JAK2激酶抑制剂，已经获得美国FDA批准上市，用于骨髓纤维化的治疗。另外，EPO
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JAK2激酶信号通路为增生型糖尿病视网膜病变的有效生成血管因子，即影响工作年龄段的糖尿病患者视力丧失的主要原因。因此，JAK2激酶抑制剂可能是治疗视网膜病变的潜在治疗药物。因此，由于可利用治疗上述JAK信号传导途径失调或得到直接或间接补充的疾病的疗法不足，所以对研发用作激酶，特别是JAK2的选择性激酶抑制剂的化合物存在需求。
[0005]目前上市的JAK2选择性激酶抑制剂Fedratinib存在多种不足，例如针对JAK2的选择性偏低，化合物生物利用度低以及毒性较高，导致临床上的安全用药受到限制。因此，需要开发新的能够克服以上缺点的JAK2激酶高选择性抑制剂。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的不足，一方面，本专利技术提供了一种具有下列式(I)的化合物，
[0007][0008]或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐。
[0009]在一个实施方案中，本专利技术所提供的化合物包括：
[0010]010][0011]或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐。
[0012]另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含根据本专利技术所述的化合物或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0013]在一个实施方案中，本专利技术所提供的药物组合物任选地进一步包含一种或多种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂选自JAK激酶抑制剂或磷酸二酯酶4抑制剂。
[0014]再一方面，本专利技术提供了本文所述的化合物或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐以及本文所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由JAK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
[0015]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于骨髓组织增殖病症、炎性疾病、实体瘤或其他类型的癌症、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、哮喘、过敏反应、成
人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、肝病、眼病、自身免疫疾病、重症肌无力、移植物抗宿主病、神经变性疾病、病毒性疾病。
[0016]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于类风湿性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、鼻炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、慢性甲状腺炎、慢性活动性肝炎、炎性肠病、青少年关节炎、多肌炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、皮肤炎症、过敏性接触性皮炎、过敏性肺炎或过敏性鼻炎。
[0017]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺病、硬皮病、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、自体免疫溶血性疾病、自身免疫性嗜中性白血球减少症、舍格仑综合征、因实体瘤诱导的免疫抑制。
[0018]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于运动神经元疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、脑缺血症或因跌打损伤导致的神经变性疾病、中风、谷氨酸神经中毒或低氧。
[0019]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于EB病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、HTLV1、水痘
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带状疱疹病毒和/或人乳头瘤病毒引起的疾病。
[0020]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括但不限于消化/胃癌、直肠癌、结肠癌、结直肠癌、肝癌、皮肤癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、喉癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、宫颈癌、脑癌、婴儿血管瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤。
[0021]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病选自急性髓性白血病或慢性髓性白血病(CML)。
[0022]在一个实施方案中，本专利技术所述的慢性髓性白血病抵抗目前的治疗。
[0023]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病选自与血管生成相关的病症、中风中的缺血性/再灌注损伤、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化、血小板减少症、器官缺氧和血小板聚集。
[0024]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病选自眼新生血管形成、血管增生。
[0025]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病选自真性红细胞增多症、特发性血小板增多、骨髓纤维化伴骨髓化增生。
[0026]在一个实施方案中，本专利技术所述的骨髓组织增殖病症因JAK家族激酶途径功能的获得而产生。
[0027]在一个实施方案中，本专利技术所述的骨髓组织增殖病症作为因JAK家族激酶途径功能的获得导致基因或蛋白质融合的结果而产生。
[0028]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病选自增生性视网膜病变(包括但不限于增生性糖尿病视网膜病变)、过敏性结膜炎、特应性角结膜炎。
[0029]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病为JAK2激酶异常导致的嗜酸性粒细胞增多引起的相关疾病。
[0030]在一个实施方案中，本专利技术所述的疾病包括重度嗜酸粒细胞性哮喘(SEA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)、高嗜酸粒细胞综合征(HES)和慢性鼻
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鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)。
[0031]在一个实施方案中，本专利技术提供的药物组合物可以制成以下固体或液体形式的剂型，例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉剂、栓剂、贴剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酊剂、糖
浆剂、喷雾剂等；优选地，本专利技术提供的药物组合物可以制成片剂、胶囊剂、注射剂、吸入剂、滴眼液、外用制剂等；更优选地，本专利技术提供的药物组合物可以制成片剂和滴眼剂。
[0032]在一个实施方案中，本专利技术的药物组合物被制成滴眼剂，其包含本专利技术化合物、增稠剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂及药学上可接受的其他辅料；其中，本专利技术化合物在滴眼剂中的重量百分比含量为0.05％～1％，优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，选自：或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药以及药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1
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2中任一项所述的化合物或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其任选地进一步包含一种或多种其它治疗剂，其中所述其它治疗剂选自JAK激酶抑制剂或磷酸二酯酶4抑制剂。5.根据权利要求1
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2中任一项所述的化合物或其互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐以及根据权利要求3或4所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗由JAK2激酶介导的疾病的药物中的用途。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病选自骨髓组织增殖病症、炎性疾病、实体
瘤或其他类型的癌症、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、哮喘、过敏反应、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、肝病、眼病、自身免疫疾病、重症肌无力、移植物抗宿主病、神经变性疾病、病毒性疾病。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、鼻炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、慢性甲状腺炎、慢性活动性肝炎、炎性肠病、青少年关节炎、多肌炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、皮肤炎症、过敏性接触性皮炎、过敏性肺炎或过敏性鼻炎。8.根据权利要求6所述的用途，其中所述自身免疫疾病选自银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺病、硬皮病、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、自体免疫溶血性疾病、自身免疫性嗜中性白血球减少症、舍格仑综合征、因实体瘤诱导的免疫抑制。9.根据权利要求6所述的用途，其中所述神经变性疾病选...

【专利技术属性】
技术研发人员：储昭兴，邵莉，赵炎，莫佳佳，许勤龙，林高峰，何广卫，
申请(专利权)人：合肥恩瑞特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：