一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供了一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途，所述三唑类化合物具有下列式(I)的结构，本发明专利技术要求保护式(I)的三唑类化合物或其药学上可接受的盐、复合盐、前药、互变异构体、立体异构体或者立体异构体的混合物。本发明专利技术化合物具有显著的拮抗组胺H1受体的活性，抗M

【技术实现步骤摘要】
一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途
(一)

[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类三唑类化合物、制备方法及其医药 用途，本专利技术的化合物与现有技术相比，具有显著的抗组胺活性和极低的抑制胆 碱的作用，同时Herg毒性明显降低。本专利技术还提供了其在制备预防和治疗过敏 性疾病药物中的用途。
(二)
技术介绍

[0002]H1受体拮抗剂可竞争性地与H1受体结合而阻断组胺与H1受体的作用，进 而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用[Zolaly MA.Histamine H
1 antagonists and clinical characteristics of febrile seizures[J].Int J Gen Med.2012,5: 277-281]。但是，目前临床正在使用的第三代H1受体拮抗剂地氯雷他定等，虽 然未见明显的心脏毒性，但是存在明显的抑制胆碱的副作用，如口干，眼睛干涩， 严重会引起运动功能障碍。因此，开发新的具有更高安全性的H1受体阻断剂， 改善现有治疗药物的不足，降低中枢、心脏毒性和胆碱抑制活性，具有重要的价 值。
[0003]本专利技术人申请的中国专利CN107602534B中公开了一系列具有抗组胺和抗炎 双重活性的地氯雷他定衍生物，其中化合物LHC-7活性最佳，
[0004][0005]但是在随后的研究中发现其具有很强的Herg毒性。
[0006]本专利技术人申请的中国专利CN109096251A中公开了一类多靶点地氯雷他定 衍生物，包括化合物LP-2。
[0007][0008]专利WO9200293A1中也公开了一系列的抗组胺化合物，其中包括以下结构 的化合物1：
[0009][0010]但该专利中未公开化合物1的实施方法、活性数据等。
[0011]经过不断努力，本专利技术设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出 优异的效果和作用。尤其是本专利技术化合物既保留了显著的抗组胺的活性，同时明 显降低其抑制M胆碱的能力，具有更高的安全性。
(三)
技术实现思路

[0012]本专利技术针对现有技术的不足，通过结构改造，提供一种具有下列式(I)的化合 物或其药用盐
[0013][0014]其中
[0015]A环为苯环、吡啶环、噻吩环；
[0016]X为被R5、R6取代或未取代的二唑，三唑，四唑，噁唑酮，噁二唑酮，1,2,4-三 唑-3-酮；
[0017]n＝1-6；
[0018]R1、R4选自H、C1～C6的烷基、羟基、卤素；
[0019]R2、R3选自H、C1～C6的烷基、羟基、＝O；
[0020]R5、R6选自H、C1～C6的烷基、COOR7、CONR7、 R7为H，任意取代的C1～C6的烷基。
[0021]优选的，式(I)化合物
[0022]其中
[0023]n＝1-4；
[0024]R1、选自H、Cl；
[0025]R2、R3、选自H、羟基；
[0026]R4为H；
[0027]R5、R6选自H、甲基、COOR7、CONR7、
[0028]R7为H，甲基。
[0029]更优选的，式(I)化合物
[0030]其中
[0031]A环为吡啶环。
[0032]本专利技术进一步包括本专利技术化合物的药用盐，所述药用盐为式(I)化合物和碱金 属或者碱土金属，氨基酸或者含有氨基的碱性化合物形成的盐，或者为式(I) 化合物与无机酸或者有机酸形成的盐，或者为式(I)化合物多元酸碱金属或者 碱土金属盐复合盐。
[0033]具体的，包括式(I)化合物的钾盐，钠盐，铵盐以及式(I)化合物与盐酸、硫 酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸或 醋酸形成的盐；所述式(I)化合物多元酸碱金属或者碱土金属盐复合盐中，其 中的多元酸，选自枸橼酸、丁二酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、 硫酸、磷酸、亚硫酸、苹果酸，其中的碱金属或碱土金属选自钠、钾、钙、镁、 锌。
[0034]特别优选的本专利技术化合物，选自以下化合物：
[0035][0036][0037][0038]本专利技术进一步包括含有本专利技术化合物或其药用盐的药物组合物。其剂型选自片剂， 胶囊剂、颗粒剂、口服液、栓剂、透皮制剂、注射剂。
[0039]本专利技术进一步包括本专利技术的化合物或其药用盐在制备预防和治疗过敏性疾病的 药物中的用途。其中所述过敏性疾病选自：过敏性鼻炎、荨麻疹、慢性荨麻疹、 过敏性紫癜、哮喘、过敏性皮炎、湿疹、过敏性结膜炎、特应性皮炎、鼻窦炎、 慢性鼻窦炎。
[0040]药效学实验表明本专利技术的化合物显著的拮抗组胺H1受体活性，极显著的降低或 者基本消除了现有技术中公开的化合物的抗胆碱活性，降低了化合物Herg毒性， 本专利技术还包括本专利技术化合物的前药、互变异构体、立体异构体或者立体异构体的 混合物。
[0041](四)生物活性
[0042]1.本专利技术化合物对组胺诱导的小鼠血管通透性的抑制作用
[0043]取ICR小鼠，体重18-22g，适应性饲养7天，随机分组，每组10只，即模 型组、本专利技术化合物组、阳性药地氯雷他定组、LHC-7对照组、化合物1对照组。 于造模前1h灌胃给药，对照组给予相应溶媒，化合物组给予5mg/kg相应化合物， 地氯雷他定组分别给予5mg/kg相应药物。小鼠用10％硫化钠将小鼠背部脱毛 (3cm
×
3cm)，给药1h后于脱毛处皮内注射磷酸组胺生理盐水溶液1ug/0.1mL，注 射后立即由尾静脉注射0.25％伊文思蓝溶液4ml/kg，30min后脱臼处死，取下 蓝染部分的皮肤打孔(直径15mm)，剪碎后浸泡于丙酮-生理盐水(7:3)溶液1ml中， 24h后离心(3000r/min，10min)，取上清液，用紫外分光光度计在波长610nm处， 以丙酮-生理盐水溶液空白校零，测定所取样本的吸光度值。
[0044]结果见表1，与模型组比较，各化合物组及地氯雷他定组均具有显著的抑制 组胺诱导小鼠皮肤血管通透性(P＜0.01)；与对照组比较，本专利技术化合物抑制率与 地氯雷他定、LHC-7、LP-2化合物抑制率相当，优于化合物1(P＜0.05)。说明， 本专利技术化合物具有较强的抗组胺活性。
[0045]表1本专利技术化合物对组胺诱导的小鼠血管通透性的抑制作用
[0046][0047][0048]2.本专利技术化合物对毛果芸香碱诱导的大鼠流涎的试验结果
[0049]Wistar雄性大鼠，180-220g，分为空白组、模型组、地氯雷他定组、本专利技术 化合物组，LHC-7对照组、化合物1对照组、每组10只。各组大鼠灌胃给予相 应药物，15min后腹腔注射毛果芸香碱(1mg/kg，生理盐水溶解)诱导唾液分泌。 立即腹腔注射10％水合氯醛麻醉大鼠，大鼠麻醉后，口腔内残留的唾液用棉球取 出，然后将称重过(M1)的棉球放入口腔内(舌下两个，两侧各一个)，10分 钟后取出本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下列式(I)的化合物或其药用盐其中A环为苯环、吡啶环、噻吩环；X为被R5、R6取代或未取代的二唑，三唑，四唑，噁唑酮，噁二唑酮，1,2,4-三唑-3-酮；n＝1-6；R1、R4选自H、C1～C6的烷基、羟基、卤素；R2、R3选自H、C1～C6的烷基、羟基、＝O；R5、R6选自H、C1～C6的烷基、COOR7、CONR7、R7为H，任意取代的C1～C6的烷基。2.权利要求1中的化合物或其药用盐，其特征在于，其中n＝1-4；R1、选自H、Cl；R2、R3、选自H、羟基；R4为H；R5、R6选自H、甲基、COOR7、CONR7、R7为H，甲基。3.权利要求1中的化合物或其药用盐，其特征在于，其中A环为吡啶环。4.权利要求1中的化合物或其药用盐，其特征在于，所述药用盐为式(I)化合物和碱金属或者碱土金属，氨基酸或者含有氨基的碱性化合物形成的盐，或者为式(I)化合物与无机酸或者有机酸形成的盐，或者为式(I)化合物多元酸碱金属或者碱土金属盐复合盐。5.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，储昭兴，许勤龙，莫佳佳，朱启华，徐云根，李家明，
申请(专利权)人：合肥恩瑞特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：