一类三环化合物、其制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术提供一类三环化合物、其制备方法及其医药用途，所述三环化合物具有下列式(I)的结构，本发明专利技术要求保护，式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、复合盐、前药、互变异构体、立体异构体或者立体异构体的混合物；本发明专利技术化合物具有显著的拮抗组胺H1受体的活性，且抗M

【技术实现步骤摘要】
一类三环化合物、其制备方法及其医药用途
(一)

[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类三环化合物、制备方法及其医药用途，本专利技术的化合物与现有技术相比，具有显著的抗组胺活性和极低的抑制胆碱的作用，本专利技术还提供了其在制备预防和治疗过敏性疾病药物中的用途。
(二)
技术介绍

[0002]过敏性疾病如急性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性眼炎、过敏性皮肤病(包括湿疹、玫瑰糠疹、药疹、夏季皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎)、过敏性紫癜、花粉过敏、支气管哮喘等，极大的降低了人们的生活质量。目前，用于临床上治疗这类疾病主要是以抗组胺药和免疫抑制剂为主。
[0003]其中抗组胺药物以H1受体拮抗剂为主，H1受体拮抗剂可竞争性地与H1受体结合而阻断组胺与H1受体的作用，进而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用[Zolaly MA.Histamine H
1 antagonists and clinical characteristics of febrileseizures[J].Int J Gen Med.2012,5:277-281]。目前临床常用的组胺H1受体拮抗剂主要分为两代，第一代抗组胺药包括氯苯那敏、苯海拉明、羟嗪等，都具有显著的中枢系统副作用，容易导致嗜睡、精神恍惚。第二代抗组胺药如特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、阿司咪唑等，虽然改善了第一代抗组胺药物的中枢系统副作用，但是部分化合物存在严重的心脏毒性如特非那定和阿司咪唑，会引起心律失常、心电图出现Q-T间期延长，甚至出现心跳骤停及猝死。其他药物如氯雷他定、地氯雷他定等，虽然未见明显的心脏毒性，但是存在明显的抑制胆碱的副作用，如口干，眼睛干涩，严重会引起运动功能障碍。
[0004]因此，开发新的具有更高安全性的H1受体阻断剂，改善现有治疗药物的不足，降低中枢、心脏毒性和胆碱抑制活性，具有重要的价值。
[0005]本专利技术人申请的中国专利CN107602534B中公开了一系列具有抗组胺和抗炎双重活性的地氯雷他定衍生物，其中化合物LHC-7活性最佳，
[0006][0007]但是在随后的研究中发现其具有很强的Herg毒性。
[0008]本专利技术人申请的中国专利CN109096251A中公开了一类多靶点地氯雷他定衍生物，包括化合物LP-2。
[0009][0010]世界专利WO9200293A1中也公开了一系列的抗组胺化合物，其中包括以下结构的化合物1：
[0011][0012]但该世界专利中未公开化合物1的实施方法、活性数据等。
[0013]本专利技术在现有技术的基础上研究开发了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本专利技术化合物既保留了显著的抗组胺的活性，同时比地氯雷他定、LHC-7、化合物1的抗胆碱活性更低，Herg毒性更低，本专利技术化合物具有更高的安全性。
(三)
技术实现思路

[0014]本专利技术针对现有技术的不足，通过结构改造，提供一种新型三环化合物，药效学实验表明本专利技术的化合物显著的拮抗组胺H1受体活性，极显著的降低或者基本消除了现有技术中公开的化合物的抗胆碱活性，降低了现有技术的化合物 Herg毒性，具体而言，本专利技术提供一种具有下列式(I)的三环化合物或其药学上可接受的盐
[0015][0016]式(I)中
[0017]X为H、OH；
[0018]n＝1-6；
[0019]A环为苯环、吡啶环、噻吩环；
[0020]R1、R4为H、卤素；
[0021]R2、R3选自H、羟基、＝O；
[0022]R5选自H、C1～C6的烷基；
[0023]R6为H，任意单取代或多取代的C1～C6的烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基、羧基。
[0024]优选的，式(I)中
[0025]n＝1-4；
[0026]R1为H、Cl；
[0027]R5为H；
[0028]R6为H、甲基、F、Cl、Br、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基。
[0029]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下式结构的化合物：
[0030][0031]其中
[0032]n＝1-6
[0033]X为H、OH；
[0034]R3为H、羟基、＝O；
[0035]R5选自H、C1～C6的烷基；
[0036]R6为H，任意单取代或多取代的C1～C6的烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基、羧基。
[0037]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下式结构的化合物
[0038][0039]其中
[0040]n＝1-6
[0041]X为H、OH；
[0042]R5选自H、C1～C6的烷基。
[0043]本专利技术所述的所述药学上可接受的盐为式(I)化合物和碱金属或者碱土金属，氨基酸或者含有氨基的碱性化合物形成的盐，或者为式(I)化合物与无机酸或者有机酸形成的盐，或者为式(I)化合物多元酸碱金属或者碱土金属盐复合盐。具体的，本专利技术所述的所述药学上可接受的盐包括式(I)化合物的钾盐，钠盐，铵盐；式(I)化合物与盐酸、硫酸、磷
酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸或醋酸形成的盐；所述式(I)化合物多元酸碱金属或者碱土金属盐复合盐中，其中的多元酸，选自枸橼酸、丁二酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、苹果酸，其中的碱金属或碱土金属选自钠、钾、钙、镁、锌。
[0044]本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐，特别优选的，选自以下化合物：
[0045][0046][0047]本专利技术进一步包括，含有本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述的药物组合物，选自片剂，胶囊、颗粒剂、口服液、栓剂、透皮制剂、注射剂。
[0048]本专利技术还包括，本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗过敏性疾病的药物中的用途。其中所述过敏性相关疾病选自：过敏性鼻炎、荨麻疹、慢性荨麻疹、过敏性紫癜、哮喘、过敏性皮炎、湿疹、过敏性结膜炎、特应性皮炎、鼻窦炎、慢性鼻窦炎。
[0049]本专利技术进一步包括本专利技术化合物的结晶形态，溶剂化物，前药、互变异构体、立体异构体或者立体异构体的混合物。
[0050](四)生物活性
[0051]1.本专利技术化合物对组胺诱导的小鼠血管通透性的抑制作用
[0052]取ICR小鼠，体重18-22g，适应性饲养7天，随机分组，每组10只，即模型组、本专利技术化合物组、阳性药地氯雷他定组、LHC-7对照组、LP-2对照组，化合物1对照组。于造模前1h灌
胃给药，对照组给予相应溶媒，化合物组给予 5mg/kg相应化合物，地氯雷他定组分别给予5mg/kg相应药物。小鼠用10％硫化钠将小鼠背部脱毛(3cm
×
3cm)，给药1h后于脱毛处本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有下列式(I)的三环化合物或其药学上可接受的盐式(I)中X为H、OH；n＝1-6；A环为苯环、吡啶环、噻吩环；R1、R4为H、卤素；R2、R3选自H、羟基、＝O；R5选自H、C1～C6的烷基；R6为H，任意单取代或多取代的C1～C6的烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基、羧基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)中n＝1-4；R1为H、Cl；R5为H；R6为H、甲基、F、Cl、Br、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式结构其中n＝1-6X为H、OH；R3为H、羟基、＝O；R5选自H、C1～C6的烷基；R6为H，任意单取代或多取代的C1～C6的烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基、氨基、硝基、羧基。4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式结构
其中n＝1-6X为H、OH；R5选自H、C1～C6的烷基。5.权利要求1-4所述的任意一项权利要求中的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述选药学上可接受的盐为式(I)化合物和碱金属或者碱土金属，氨基酸或者含有氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，储昭兴，许勤龙，莫佳佳，林高峰，赵炎，叶文峰，卞林翠，邵莉，谷元凤，郭敬，
申请(专利权)人：合肥恩瑞特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：