哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用技术

本发明专利技术属于有机化合物合成及医药应用领域，公开了一种哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用。本发明专利技术提供的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物的结构如通式I或II所示其中，n为1,2,3,4,5,6,7。该类化合物具有一定的HDAC/FLT3双重抑制活性和抗肿瘤活性，可应用于HDAC/FLT3抑制剂或抗肿瘤药物的制备中。用于HDAC/FLT3抑制剂或抗肿瘤药物的制备中。

【技术实现步骤摘要】
哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用


[0001]本专利技术属于有机化合物合成及医药应用领域，涉及哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用。

技术介绍

[0002]在恶性肿瘤中常发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)异常表达，而采用HDAC抑制剂(HDACi)可以抑制HDAC活性，使得组蛋白乙酰化水平提高，激活某些特定基因表达，从而抑制癌细胞增值、诱导肿瘤细胞凋亡，故HDAC被认为是治疗血液恶性肿瘤的的有效靶点(参见Blood2016；127(18):2168
‑
2170和Blood2019；(Supplement_1):4325)。FMS样酪氨酸激酶3(FMS
‑
like receptor tyrosine kinase,FLT3)是一种跨膜蛋白，在急性髓性白血病(AML)的白血病原始细胞上均匀表达，且对血液系统恶性肿瘤和自体免疫疾病的的生物学和临床管理具有重要意义(参见Blood2018；131(15):1631
‑
1632和Blood2019；134(Supplement_1):1441)。临床前及临床研究表明，HDAC抑制剂和FLT3抑制剂显示出有效的协调的抗白血病作用(参见：Blood2018；132(Supplement_1):1427)，因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型HDAC/FLT3双靶点药物，对于治疗血液系统恶性肿瘤及自体免疫疾病来说具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一类具有HDAC/FLT3双重抑制活性且具有抗肿瘤作用的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用，该类化合物生物活性优良，同时提升了化合物的分子多样性和新颖性。
[0004]为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
[0005]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐，哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物为通式I所示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物I或通式II所示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物II：
[0006][0007]其中，n为1,2,3,4,5,6,7。
[0008]优选地，n为2,3,4,5,6。
[0009]3‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙酸甲酯(I
‑
1)
[0010]4‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丁酸甲酯(I
‑
2)
[0011]5‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)戊酸甲酯(I
‑
3)
[0012]6‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)己酸甲酯(I
‑
4)
[0013]7‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)庚酸甲酯(I
‑
5)
[0014]3‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丙酰胺(II
‑
1)
[0015]4‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丁酰胺(II
‑
2)
[0016]5‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基戊酰胺(II
‑
3)
[0017]6‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基己酰胺(II
‑
4)
[0018]7‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基庚酰胺(II
‑
5)
[0019]上述10个化合物名称后的括号中为其相应的代号，为叙述方便和表达简洁，上述括号中的代号在本说明书以下内容中将被直接应用。
[0020]本专利技术所述的化合物可以游离形式或进一步以盐的形式存在，目的是为了提高水溶性，增加生物利用度。
[0021]本专利技术所述的“药学上可接受的盐”是指常规的无毒性的盐，主要包括本申请化合物的碱性氨基所形成的盐。这些盐是本领域熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可以制备本领域知识所提供的任何药学上可接受的盐。此外，熟练技术人员还可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
[0022]在本专利技术的第二方面，本专利技术还提供了上述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物的制备方法，所述制备方法包括进行如下反应路线：
[0023][0024]其中，n为1,2,3,4,5,6,7；
[0025]试剂及条件：(a)N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)，异丙醇，85℃,4h；(b)4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基苯胺，三氟乙酸，正丁醇，110℃,12h；(c)氢氧化钾，盐酸羟胺，无水甲醇，0℃～r.t.,2h。
[0026]具体步骤如下:
[0027](1)化合物1与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物，其特征在于，所述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物为通式I所示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物I或通式II所示的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物II；其中，n为1,2,3,4,5,6,7。2.如权利要求1所述的哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物，其特征在于，所述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物I选自下列任一化合物：3
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丙酸甲酯，4
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)丁酸甲酯，5
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)戊酸甲酯，6
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)己酸甲酯，7
‑
(5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)庚酸甲酯；所述哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物II选自下列任一化合物：3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丙酰胺，4
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基丁酰胺，5
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：凌勇，冉凡胜，郑宏威，陶维志，谢旭东，吴红梅，王思佳，王怡晨，刘星星，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：